热门医家号
换一批

  • Tumor公社

    《Tumor公社》 肿瘤医学开放式媒体平台,打造肿瘤医学领域一站式解决方案,致力于为用户公众及患者提供及时、全面的肿瘤资讯、科普知识。看百科、找医生、指南分享、搭建医生与患者、患者与患者之间的桥梁,让更多人了解肿瘤、认识肿瘤、助力健康中国2030规划纲要,推动全面科学素质普及,共建肿瘤医学科普生态圈。

  • caca乳腺癌科普基地

  • 癌症防治网

  • 耿刚教授

  • 肿瘤好医生

    专注肿瘤专家报道,专注肿瘤人文报道,全面、细致、详实的让你了解每一位肿瘤领域大咖。

  • CACA早筛科普基地

    中国抗癌协会早癌筛查科普教育基地官方账号

《中国恶性肿瘤学科发展报告(2021)》——肿瘤临床药学研究进展篇

Tumor公社   |   作者: 中国抗癌协会   |   2022-09-20   |   1 0

肿瘤临床药学研究进展篇

image.png

概述

“共建共享、全民健康”,是建设健康中国的战略主题。随着“健康中国2030”的不断推进,肿瘤治疗创新药物与治疗方案、技术日新月异、肿瘤疾病逐步趋于慢病化管理,临床药师在肿瘤患者的全程化管理中逐渐发挥着越来越重要的作用。基于肿瘤病理机制的复杂性、肿瘤治疗的异质性以及肿瘤患者健康需求的多样性,对当下临床药师的综合能力提出了更高要求,也对肿瘤临床药学学科的未来发展提出了更高的要求。

在新冠肺炎疫情常态化管理的大背景下,肿瘤临床药学人坚守服务患者的理念和初心,在肿瘤临床药学学科发展的道路上不断探索就真、开拓创新,并取得了一系列重要成果,包括相关指导原则、管理规范的落地实施,指南/共识的更新迭代,抗肿瘤新药的上市、安全性评价与真实世界研究等等,这均为肿瘤患者的全程健康管理提供了更为精准的药学服务与支撑。面对肿瘤新知识、新理论、新观点、新技术的层出不穷,肿瘤临床药学的学科发展也面临着更多的机遇和挑战,本研究报告将围绕肿瘤临床药学学科的研究发展及发展趋势进行综合分析。

image.png

1.药品临床综合评价管理指南落地

2021年7月,国家卫健委发布《药品临床综合评价管理指南(2021年版试行)》。药品临床综合评价是以人民健康为中心,以药品临床价值为导向,利用真实世界数据和药品供应保障各环节信息开展药品实际应用综合分析。评价主体应用多种评价方法和工具开展的多维度、多层次证据的综合评判,评价主要聚焦药品临床使用实践中的重大技术问题和政策问题,围绕技术评价与政策评价两条主线,从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性6个维度开展。评价主体的主要工作内容包括:开展相关药品临床使用证据、药物政策信息收集和综合分析,组织实施技术评价、药物政策评估和撰写评价报告等。药品临床综合评价机制可为完善国家药物政策、保障临床基本用药供应与合理使用提供循证证据和专业性卫生技术评估支撑。

2.以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则落地

2021年11月,国家药监局药审中心发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》(以下简称《指导原则》)。《指导原则》中提出新药研发应该以为患者提供更优(更有效、更安全或更便利等)的治疗选择作为最高目标。以患者为核心的抗肿瘤药物研发的理念,不仅仅体现在对患者的需求、反馈信息的收集、分析方法学的完善,而是从确定研发方向,到开展临床试验,都应该贯彻以临床需求为导向的理念,开展以患者为核心的药物研发,从而实现新药研发的根本价值——解决临床需求,实现患者获益的最大化。

基础研究和药物作用机制创新,是推进药物研发的根本动力。恶性肿瘤的致病机制复杂,仍有很大的研究空间,因此在药物研发伊始,应加强肿瘤发生、发展机制的基础研究,同时加强药物作用机制的研究,通过突破与创新,优化药物设计,开发新的治疗方法,不断满足肿瘤患者的治疗需求。

3.免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南更新

近年来,免疫疗法飞速发展,颠覆了传统的肿瘤治疗理念,给肿瘤患者带来了前所未有的希望。目前,免疫检查点抑制剂获批用于治疗多种类型肿瘤,其适应人群在不断扩大。此外,与其他治疗方法联合使得免疫治疗越来越精准。然而,免疫治疗逐渐成为基础治疗的同时,也带来了不良反应管理的问题。

中国临床肿瘤学会(CSCO)发布了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》,相对于旧版指南,更新版指南纳入了大量中国人群的毒性数据,参考已经发表的毒性管理、经验、共识、建议,新指南更具中国特色;更加关注特殊人群或高风险人群筛查,增加了针对性的检查、检验项目;增加了胰腺炎毒性管理章节,特别是无症状脂肪酶/淀粉酶升高患者的管理;对反应性皮肤毛细血管内皮增生症管理推荐进行了较大更新;心脏毒性管理部分,引入了亚临床心肌损伤的概念,并细化了描述及推荐级别的相关内容;更加关注严重毒性的管理,强调多学科和联合用药的必要性;增加了常用免疫抑制剂的用法、用量和适应证。

4.肿瘤药学门诊服务进一步规范

为贯彻落实《关于加强医疗机构药事管理促进合理用药的意见》(国卫医发〔2020〕2号),进一步规范发展药学服务,提升药学服务水平,促进合理用药, 2021年10月,国家卫健委组织制定了医疗机构药学门诊服务规范等5项规范。其中,药学门诊的服务内容包括收集患者信息、药物治疗评价、用药方案调整、制定药物治疗相关行动计划、患者教育和随访等环节。其中,药物治疗评价和用药方案调整是药学门诊的服务核心,可以从适应证、有效性、安全性、依从性等方面对治疗药物进行分析,结合患者个体情况、所患疾病、所用药物提出个体化建议,保障患者合理用药。

2021年5月,国家肿瘤质控中心等单位发布了《肿瘤药学门诊规范(试行) 》[1],包括总则、肿瘤药学门诊服务范围、出诊药师的资质和职责、出诊条件和设施设备、药学服务形式和内容、医疗文书记录和使用以及质量评估和持续改进共7个章节,保障肿瘤药学门诊服务质量,规范肿瘤药学服务流程。此外,广东省药学会于2021年7月发布了《乳腺癌患者的药学门诊管理专家共识》[2],并于2021年12月发布了《结直肠癌药学门诊服务规范医药专家共识》[3],这对规范肿瘤药物治疗,优化临床合理用药,实现医生、药师、患者的联动,最终推动建立肿瘤单病种药学门诊管理的规范流程具有重要意义。

5.抗肿瘤靶向治疗中CD20单抗上市后安全性评价

CD20是一种跨膜磷蛋白,它在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等肿瘤细胞表达[4]。目前针对该靶点已开发了一系列CD20单抗制剂用于治疗B细胞来源的肿瘤[5]。目前CD20单抗类代表药物包括一代利妥昔单抗、二代奥法木单抗以及三代奥比妥珠单抗[4-6]。在这类药物使用过程中,药品不良反应(Adverse drug reaction, ADR)比较常见,尤其是利妥昔单抗,它是人-鼠嵌合型单克隆抗体,人源化程度不高导致ADR常见。常见ADR包括速发的输液反应、胃肠道反应和心血管事件等;另外,由于靶点是B细胞,用药过后B细胞可能会明显降低,或至极低水平,因此相关感染也需引起重视,尤其是针对感染风险高且危害大的肿瘤患者。随着这类药品在国内的广泛应用,我们需要对这类药物相关ADR引起重视。目前国内仅上市了利妥昔单抗,因此,我们可通过一些国际公开ADR系统总结获得该类药物的ADR情况。同时,还可基于此类数据库发现ADR可疑危险因素、新ADR的信号等。基于上报制度研究药物安全信号的机构有很多,其中美国 FDA 不良事件报告系统(Adverse events reporting system, AERS)因数据量大且对公众免费开放,常被用于药品不良事件信号挖掘研究[7]。因此,我们可借助循证评价和ADR数据库来综合评价该类药物的上市后安全性评价,为其安全使用提供资料。

6.抗肿瘤靶向治疗中NSCLC治疗新药靶向KRAS 


KRAS基因所编码的蛋白是一种GTP酶,属于RAS蛋白家族。KRAS是非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)中最常突变的癌基因之一,在亚洲人群中,有10-15%的肺腺癌患者发现KRAS的突变[8],在欧洲肺腺癌患者中则达到20-25%[9]。尽管KRAS在NSCLC的治疗中展现出巨大的潜力,但由于KRAS蛋白缺少能特异性结合的位点,难以合成直接与之结合的化合物。并且KRAS蛋白与GTP高度亲和,在调控正常细胞增殖、生长的过程中发挥着重要作用,直接抑制KRAS会同时作用于癌细胞和正常细胞,从而产生很强的毒副作用,KRAS也因此一度被视作“不可成药”的靶点[10]。直到2021年5月29日,首款靶向KRAS G12C的小分子抑制剂——索托拉西布(Lumakras™,Sotorasib)被FDA加速批准上市,才给近40年对KRAS基因突变的研究带来了重大突破。

索托拉西布可用于治疗既往至少接受过一种系统疗法的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。通过共价、不可逆地与KRAS G12C突变体的半胱氨酸残基结合,使其持续处于非激活状态,无法完成下游信号传导,而野生型KRAS则不受影响[11]。在多中心、单臂、开放标签的II期临床CodeBreaK 100研究中(NCT03600883),Sotorasib干预组患者客观应答率(Objective Response Rate, ORR)为37.1%,中位无进展生存期(Progression-free survival, PFS)为6.8个月,中位总生存期(Overall survival, OS)为12.5个月,同时也表现出很好的安全性[12]。目前正在进行CodeBreaK 200(NCT04303780)的III期临床研究,拟比较索托拉西布与多西他赛对既往治疗的局部晚期、不可切除或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者疗效。

7.抗肿瘤免疫治疗中PD-1/PD-L1抑制剂免疫性ADR的真实世界研究


肿瘤免疫治疗是新兴的肿瘤治疗方案,旨在通过提高免疫系统对肿瘤的特异性和强度来治疗肿瘤[13]。目前已有多种免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)程序性死亡分子(programmed death receptor-1, PD-1)/程序性死亡配体(programmed death ligend-1)抑制剂上市,包括纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗以及度伐利尤单抗等。因其在乳腺癌、肺癌、结肠癌等多种肿瘤中具有高敏感性并可提供有效免疫治疗而得到广泛应用[14,15]。

PD-1/PD-L1的毒性与传统化疗不同,它的药品不良反应(ADR)通常比化疗更少,但免疫相关不良事件(immune-related adverse event, irAE)的风险增加[16]。PD-1/PD-L1的irAE总发病率约为26%,而重度患者的总发病率为6%[17,18]。irAE主要表现为免疫性肝炎,免疫性血小板降低,间质性肺炎以及免疫性脑炎等。这些不良反应不仅会造成患者的二次伤害还会耽误患者的疾病治疗。有研究表明,PD-1/PD-L1的irAE的危险因素可能有肥胖,高龄,基础疾病[19,20]。目前这些结果是根据二次研究或小范围临床研究获得。是否还有其他风险因素,是否不同的药物的irAE发生率有差别,是否东亚人群中有特殊危险因素或不同的发生率,是否可以建立模型来预测这类这些问题都还需要探索。因此我们可以开展针对中国人群的大规模的真实世界研究来解答这些问题。

8.抗肿瘤免疫治疗中CAR-T细胞疗法药物在国内上市与应用


嵌合抗原受体T细胞(Chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)疗法是一种通过基因工程技术,赋予T细胞特异性肿瘤杀伤能力的免疫治疗方法。将患者自身的T淋巴细胞在体外进行基因修饰,使其表达能特异性识别肿瘤相关抗原的CAR,再回输患者体内发挥肿瘤细胞杀伤作用[21]。以CAR-T疗法为代表的细胞疗法近年来逐渐成为肿瘤治疗领域又一新兴疗法。

2021年6月,阿基仑赛注射液成为国内首个获批CAR-T药品,用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。2021年9月,瑞基奥仑赛注射液被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)成人患者,这也是世界范围内第七款CAR-T治疗药物。CAR-T疗法药物相关不良反应包括:(1)细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome, CRS),CRS的轻度临床表现包括发热(主要是首发症状)、乏力、头痛、关节痛和肌痛;值得注意的是,严重病例的特点是低血压和高烧,进一步恶化可能导致休克、血管渗漏、弥散性血管内凝血和多器官功能障碍综合征。(2)免疫效应细胞相关神经毒性综合征;(3)脱靶效应;(4)过敏反应;(5)与CAR-T细胞输注相关的感染等[22]。

目前,CAR-T细胞疗法已开始应用于实体瘤的研究和治疗。但其伴随的不良反应在一定程度上限制了其临床应用。只有将这些不良反应的发生率和影响降到最低,才能有效提高CAR-T细胞治疗的安全性。通过有效预防和治疗这些不良反应,越来越多的肿瘤患者将受益于CAR-T细胞治疗。


【主编】

李国辉   中国医学科学院肿瘤医院

董   梅   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院


【副主编】

戴媛媛   中国医学科学院肿瘤医院

王   晨   天津医科大学肿瘤医院

翟   青   复旦大学附属肿瘤医院

黄红兵   中山大学附属肿瘤医院

徐   珽   四川大学华西医院

黄   萍   浙江省人民医院


【编委】(按姓氏拼音排序)

陈   喆   中国医学科学院肿瘤医院

杜   琼   复旦大学附属肿瘤医院

房财富   中山大学附属肿瘤医院

刘   铎   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

刘玉国   山东省肿瘤医院

田方园   四川大学华西医院

肖洪涛   四川省肿瘤医院

闫存玲   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

张   波   北京协和医院

智   多   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

张   洁   天津医科大学肿瘤医院

张文周   河南省肿瘤医院

朱志翔   中国医学科学院肿瘤医院


参考文献

[1]戴媛媛,李国辉.肿瘤药学门诊规范(试行)[J].中国药学杂志,2021,56(9):776-779.

[2]广东省药学会.乳腺癌患者的药学门诊管理专家共识[J].今日药学,2021,31(12): 881-884.

[3]广东省药学会.结直肠癌药学门诊服务规范医药专家共识[J].今日药学,2021.

[4]Smith, Mitchell R. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance[J]. Oncogene, 2003, 22(47):7359.

[5]Florou D, Katsara M, Feehan J, et al. Anti-CD20 Agents for Multiple Sclerosis: Spotlight on Ocrelizumab and Ofatumumab[J]. Brain Sciences, 2020, 10(10):758.

[6]Ginthr N E, Artinger K, Pollheimer M J, et al. Membranous nephropathy associated with immunoglobulin G4-related disease successfully treated with obinutuzumab[J]. Clinical Kidney Journal, 2021.

[7]Viswam S, Eswaran M, Hemendra S, et al. Novel Adverse Events of Iloperidone: A Disproportionality Analysis in US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) Database[J]. Curr Drug Saf, 2019, 14(1) :21-26.

[8]Adderley H, Blackhall FH, Lindsay CR. KRAS-mutant non-small cell lung cancer: Converging small molecules and immune checkpoint inhibition[J]. EBioMedicine. 2019, 41:711-6.

[9]Ferrer I, Zugazagoitia J, Herbertz S, et al. KRAS-Mutant non-small cell lung cancer: From biology to therapy[J]. Lung Cancer. 2018,124:53-64.

[10]Liu P, Wang Y, Li X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy[J]. Acta Pharm Sin B. 2019,9(5):871-9.

[11]Blair HA. Sotorasib: First Approval[J]. Drugs. 2021,81(13):1573-9.

[12]Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation[J]. N Engl J Med. 2021,384(25):2371-81.

[13]Cho J W , Park S , Kim G , et al. Dysregulation of TFH-B-TRM lymphocyte cooperation is associated with unfavorable anti-PD-1 responses in EGFR-mutant lung cancer[J]. Nature Communications, 2021, 12.

[14]Ajona D , Ortiz-Espinosa S , Moreno H , et al. A Combined PD-1/C5a Blockade Synergistically Protects Against Lung Cancer Growth and Metastasis[J]. Cancer Discovery, 2017:694.

[15]Wang H, Yao H, Li C , et al. Rise of PD-L1 expression during metastasis of colorectal cancer: Implications for immunotherapy[J]. Journal of Digestive Diseases, 2017.

[16]Peng-Fei W, Yang C, Si-Ying S , et al. Immune-Related Adverse Events Associated with Anti-PD-1/PD-L1 Treatment for Malignancies: A Meta-Analysis[J]. Frontiers in Pharmacology, 2017, 8:730.

[17]Michot JM, Bigenwald C, Champiat S, et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer 2016,54:139-148.

[18]Myers G. Immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a brief review. Curr Oncol 2018,25(5):342-347.

[19]Baldini C, Romano P M, Voisin A L, et al. Impact of aging on immune-related adverse events generated by anti–programmed death (ligand)PD-(L)1 therapies[J]. European Journal of Cancer, 2020, 129:71-79.

[20]B Gülave, Hew M N, Groot J, et al. High body mass index and pre-existing autoimmune disease are associated with an increased risk of immune-related adverse events in cancer patients treated with PD-(L)1 inhibitors across different solid tumors[J]. ESMO Open. 2021, 6(3):100107.

[21]Johnson PC, Abramson JS. Engineered T Cells: CAR T Cell Therapy and Beyond[J]. Curr Oncol Rep. 2022,24(1):23-31.

[22]Meng Zhang, Xin Jin, Rui Sun, et al. Optimization of metabolism to improve efcacy during CAR-T cell manufacturing[J]. Journal of Translational Medicine.2021,19:499.




* 文章内容为作者独立观点,不代表《Tumor公社》观点。转载此文章需经作者同意,同时注明作者姓名及来源。

推荐阅读

参与评论

最新评论

1

1