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肿瘤病因学研究进展篇
概述
肿瘤病因学主要研究恶性肿瘤发生的原因，揭示正常细胞恶性转化和肿瘤发生的生物学过程，为病因学预防、发病学预防、早诊早治提供科学基础和实施方法，以满足预防肿瘤发生、降低恶性肿瘤危害、提高人们健康水平的战略需求。2021年度，我国研究者在肿瘤病因学领域取得了众多瞩目的成果，在2021年七月书写的《中国恶性肿瘤学科发展报告（2020）—肿瘤病因篇》中，已经包含我国学者2021年度的部分工作，在此不再重复。本文仅对未盘点的部分工作进行总结，包括多种组学研究、表观遗传、肿瘤代谢等热点方向的内容，并对未来肿瘤病因学科的发展方向做出预测。
1.多组学研究覆盖多种肿瘤类型
2021年中国学者多家单位强强联合，对多种人体正常和肿瘤组织进行了基因组、转录组、蛋白质组等多种组学分析，为进一步全面认识肿瘤的生物学特性提供了第一手证据。
肿瘤的发生是正常组织细胞中基因突变不断累积的结果。中国医学科学院林东昕、吴晨、北大白凡、黄岩谊、清华王建斌等多个课题组合作在Nature杂志发文，首次报道了来源于同一个体多个器官正常体细胞的突变图谱，揭示了人体正常组织中体细胞突变积累及克隆演化规律，为理解癌症发生发展及细胞衰老等相关过程奠定了基础[1]。
肝内胆管癌是第二常见的原发性肝恶性肿瘤，具有高度异质性的基因组突变和肿瘤微环境，手术切除率低，预后差，同时缺乏有效的靶向/免疫治疗方案。我国复旦大学樊嘉、高强与中科院周虎、高大明等团队在Cancer Cell杂志上，北京大学朱继业、白凡、薛瑞栋等团队在Advanced Science杂志上，分别发表了大样本肝内胆管癌肿瘤组织的基因组学、蛋白质组、转录组、单细胞转录组等多个组学层面的高通量分析，提供了高质量的公开大数据，并通过整合多维度数据，为探索肝内胆管癌异质性和分子分型及个体化治疗策略提供了新线索[2,3]。
继我国学者发表多项食管癌的GWAS和全基因组测序工作之后，近年又发布了单细胞转录组、蛋白质组、DNA甲基化组等多种组学相关成果。中国医学科学院林东昕、吴晨和清华大学王建斌团队合作，分析60例食管鳞癌患者的20万个单细胞转录组数据，揭示了癌细胞和肿瘤微环境细胞之间的相互作用[4]。厦门大学刘文和汕头大学李恩民、许丽艳等课题组基于蛋白组学的工作，全面揭示了食管癌中失调蛋白、磷酸化修饰位点及相关信号通路，进行分子分型，并预测和验证了靶向药物干预的效果[5]。郑州大学曹巍团队以食管鳞癌为模型，利用全基因组甲基化测序、全基因组测序、转录组测序和蛋白质组学实验等多组学方法联合，高分辨率描绘了全基因组范围内表观遗传失调在食管鳞癌发生中的作用[6]。这些研究为深入了解食管癌发生机制、指导治疗和药物开发提供了新思路。
颅咽管瘤虽然是一种好发于颅内的少见良性肿瘤，但临床过程常进行性恶化，被认为是难治性颅内肿瘤。四川大学彭勇、周良学、朱晓峰团队合作，首次对26对颅咽管瘤样本进行了全基因组测序，全面解析了颅咽管瘤基因突变特点，除了证实了CTNNB1和BRAF高频突变，还发现了CTNNB1的新突变体[7]。
胃肝样腺癌是临床上一种非常罕见，但恶性程度很高的胃部肿瘤。北京大学季加孚、白凡团队合作，首次对55例患者的肿瘤组织进行了系统的基因组、转录组和单细胞转录组等多组学分析，描绘了胃肝样腺癌的基因突变图谱和表达谱，以及微环境层面的分子特征，对探索胃肝样腺癌的诊断和治疗提供了重要的信息[8]。
KRAS是人类恶性肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，约占所有肿瘤患者的15%~20%，由于KRAS蛋白自身的难靶向性和下游信号通路的复杂代偿及反馈调节效应，目前针对KRAS突变肿瘤的精准治疗仍面临极大挑战。中科院谭敏佳、黄敏团队对不同组织来源的43株KRAS突变肿瘤细胞进行了系统的蛋白质组学和磷酸化修饰组学解析，为KRAS突变肿瘤的分子分型和精准治疗提供了新策略[9]。
武汉大学吴旻、叶梅课题组还建立一个全面的结直肠癌组织的活性增强子图谱，鉴定了10多个超级增强子在结直肠癌中的作用，发现调控PHF19和TBC1D16的超级增强子与结直肠癌发生有关，为结直肠癌的研究提供了重要的表观基因组数据和新的关键调控因子[10]。
2.肿瘤表观遗传研究日新月异
表观遗传重编程在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。RNA修饰和非编码RNA日益成为表观遗传学研究的焦点。以lncRNA和肿瘤为关键词能检索到中国学者在2021年发表了数千篇论文，虽然受到众多论文工厂伪品的冲击，仍然瑕不掩瑜。中科院陈玲玲与国外学者合作在Nature子刊综述了lncRNA的功能和调控机制及其在疾病发生中的作用[11]。郑州大学曹巍、关方霞合作发现，m6A去甲基酶FTO及其介导的LncRNA LINC00022可能在食管鳞癌发生中发挥作用，为食管鳞癌的靶向治疗提供候选分子靶点[12]。他们还发现lncRNA ESCCAL-1通过充当miR-590-3p分子海绵下调APOBEC3G表达，调节食管鳞癌的恶性特征[13]。
环状RNA（circRNA）早在上世纪90年代已被发现，但当时受技术知识所限，直到近几年才得以广泛研究。circRNA可能通过多种机制发挥作用。第一，circRNA可以与miRNA及其靶mRNA形成ceRNA网络，调控靶基因表达。例如郑州大学汲振余和孙振强合作发现circ3823通过竞争性结合miR-30c-5p影响TCF7促进结直肠癌生长、转移和血管生成，并受到m6A修饰的调控[14]。复旦大学樊嘉及施国明团队合作发现circMEMO1可以充当miR-106b-5p的分子海绵，调节TCF21启动子甲基化和基因表达，从而影响肝癌发生发展[15]。第二，circRNA能调控基因的可变剪接。例如中科院林文楚与中国科大单革和胡珊珊合作，首次发现circURI1 与hnRNPM互作，调节包括VEGF在内的多个基因的可变剪接，抑制胃癌转移[16]。第三，有些circRNA还具有编码蛋白或多肽的潜能。深圳大学金哲、秦颖合作发现，circAXIN1编码的新蛋白AXIN1-295aa能够激活Wnt/β-catenin信号通路，促进胃癌进展[17]。此外，circRNA与RNA m6A修饰之间也存在调节关系：m6A可促进circRNA翻译和核质运输。例如浙大郑树森团队发现circCPSF6是m6A修饰靶circRNA，可活化YAP1-Hippo信号通路，发挥类似癌基因的作用[18]。
顾名思义，染色体外环状DNA（eccDNA）是一种独立于染色体外的环状DNA。随着技术的进步，最近发现eccDNA是多功能分子。eccDNA在正常细胞和癌细胞中均可检测到，在细胞对内/外源性刺激的应激反应、衰老、恶性转化、耐药性形成中发挥作用。广东医大刘林华团队在Molecular Cancer杂志上综述了eccDNA的特征、发生、生物学功能及其作用机制、测定方法等 [19]。eccDNA独特的拓扑结构和遗传特性，使其在癌症的监测、早期诊断、治疗和预测方面的应用成为可能。
随着研究技术的发展，基因组三维结构改变在肿瘤中的作用越来越受到重视。通过比对T-ALL与正常T细胞之间的三维基因组和基因表达差异，北京大学吴虹、黄晓军、清华大学张奇伟团队合作发现，T-ALL中29%的差异表达基因存在不同程度基因组三维结构变化，染色体易位直接导致致癌基因的激活，揭示了T-ALL中基因组三维结构改变导致HOXA13异常表达的机制 [20]。
除了研究较多的增强子-启动子成环所形成的三维结构在调控基因表达上的作用外，近年还发现大量非编码序列在形成和维持正确三维染色质结构上具有潜在功能。北京大学魏文胜课题组发现，删除基因组中那些无任何表观遗传信号或功能元件注释的、与TAD无关的位点也会导致大范围染色质结构变化和细胞凋亡等功能改变，这些常被忽略的基因组非编码区域在稳定染色质三维结构及维持细胞存活功能上有作用[21]。
3.肿瘤代谢研究快速发展
代谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一。近年肿瘤代谢领域的快速发展极大地拓展了人们对代谢重编程和肿瘤发生发展的认知。2021年末，中国科大张华凤和高平课题组在Nature Cancer杂志报道了代谢酶ENO1通过降解铁调蛋白基因mRNA，从而调控细胞铁死亡，促进肝癌的发生发展，为肝癌相关疾病治疗提供了潜在靶点[22]。
厦门大学周大旺和陈兰芬课题组研究发现，肝脏肿瘤起始灶的细胞中存在糖原累积现象，这些糖原不仅可以作为能量储备，并通过液-液相分离抑制Hippo信号通路的活性，从而驱动肿瘤的发生发展。他们的研究揭示了肿瘤细胞在应激条件下出现糖原累积现象的潜在机制，为肿瘤治疗提供了新思路[23]。
在肿瘤进展过程中，肿瘤微环境中营养物质的可用性不断变化，糖或脂质代谢的紊乱可能影响肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。复旦大学刘雯、杨云龙课题组的研究发现，高血糖通过影响巨核细胞产生血小板促进肿瘤转移；他们还验证了相关信号通路作为抗转移治疗靶点的可行性[24]。复旦大学严俊、中科院黄锐敏、南京大学郭宏骞团队联合报道了高胆固醇血症引起的氧化型低密度脂蛋白，可以调控肿瘤细胞干性，进而促进膀胱癌的进展[25]。
另外，血清或粪便中代谢产物的测定，可以用于肿瘤的早期诊断。国家癌症中心崔巍团队对血清代谢组学和粪便宏基因组测序的结果进行了整合分析，建立了可鉴别诊断结直肠癌和腺瘤的肠道微生物组相关代谢标志物预测模型，为结直肠癌早期诊断提供了新的策略[26]。
4.物理化学等致癌物研究与时俱进
生活在大气细颗粒物（PM2.5）含量较高地区的人们，患缺血性心脏病、中风、肺纤维化和肺癌等疾病的风险明显较高。因此，澄清空气污染引起肺纤维化的机制对于防治肺纤维化及肺癌有意义。郑州大学曹巍和夏天课题组报道了空气污染PM2.5颗粒诱导肺纤维化的炎症机制，为了解空气污染诱发肺癌的机理提供了新的线索[27]。
【主编】
邓大君 北京大学肿瘤医院
【编委】
张宝珍 北京大学肿瘤医院
参考文献
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