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肿瘤内分泌研究进展篇
概述
肿瘤的发生发展是多种因素综合作用的结果，近年来，研究发现内分泌代谢因素与肿瘤的发生发展密切相关，从肿瘤的病因、内分泌肿瘤、肿瘤的内分泌治疗，激素相关性肿瘤，以及肿瘤的代谢及肿瘤治疗对内分泌代谢系统的影响，很多已发展成为成熟的概念和技术，逐渐应用于临床。在此我们谨将2021年肿瘤内分泌学科相关的研究进展和发展趋势做一个简单的概述。
1.女性肿瘤内分泌与生育保护研究进展
1.1 肿瘤患者内分泌治疗相关问题及风险
1.1.1乳腺癌
他莫昔芬是乳腺癌内分泌治疗的常规药物[3]。但使用他莫昔芬治疗也可带来一系列并发症，如不同程度的血栓、栓塞和骨质疏松症等风险与症状[4]。绝经后患者使用他莫昔芬治疗可增加患子宫内膜癌的风险[5]。
乳腺癌使用他莫昔芬需充分评估，绝经后妇女用药前应先筛查区分低危和高危组，并严密监测子宫内膜增生和内膜癌症状，必要时子宫内膜活检。出现阴道反复或持续出血者，无论绝经前后、内膜多厚都应该做宫腔镜检查及内膜活检。对于有子宫内膜高风险家族史如林奇综合征家族史患者，加强对子宫内膜的监控与检查。
1.1.2宫颈癌
年轻宫颈癌患者治疗后针对更年期症状行绝经激素治疗（MHT）是否会引起肿瘤进展或复发，需针对不同病理类型分别考虑。2021年一篇关于激素替代治疗（HRT）和宫颈癌发生关系的系统评价[6]，发现接受HRT治疗的绝经后妇女患宫颈鳞状细胞癌风险显著降低，而宫颈腺癌的发病率略有增加。目前认为，应向年轻的宫颈癌患者提供HRT以管理早期绝经相关症状。
1.1.3子宫内膜癌
在子宫内膜癌患者中使用HRT的有效性和安全性证据上，有研究将女性随机分配接受HRT或安慰剂。由于临床试验招募不足，该研究尚未完成，因此现阶段没有明确证据说明在早期子宫内膜癌治疗后是否可以推荐使用HRT[7]。
1.1.4卵巢癌
随机试验显示[8]，MHT对卵巢癌患者生存没有不良影响，卵巢癌治疗后出现严重绝经症状的女性可以安全地接受激素治疗，除了生活质量方面的已知优势之外，还可能有生存方面的益处。一项针对上皮性卵巢癌幸存者更年期症状的GINECO VIVROVAIRE2研究，也发现大多数具有更年期症状的上皮性卵巢癌幸存者可以从MHT中受益以改善这些症状[9]。
在一项比较晚期低级别浆液性卵巢或腹膜浆液性癌女性在初次接受细胞减灭术和铂类化疗后激素维持治疗（HMT）与常规观察（OBS）研究结果表明[10]，与接受OBS的女性相比，接受HMT的女性疾病进展风险显著降低，PFS显著延长。
1.2 青少年肿瘤患者生育力保护
随着医学的不断进步，对肿瘤治疗方法也不再局限，但无论采用何种治疗手段，都有可能会损伤生殖器官及性激素分泌轴[11,12]。育龄女性或青春期以及儿童肿瘤患者的生育力保护及保存日显重要。临床上已建立有效的生育力保存技术，推荐任何有生育要求或未完成生育的女性肿瘤患者尽早进行生育力保护及保存的咨询。但由于儿童与青少年的特殊性，其生育力保护的治疗方案尚无统一标准。
1.2.1促性腺激素释放激素类似物对性腺的保护
目前长效促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist, GnRH-a）对于青少年生育力的保护作用尚存在争议，有研究表明在化疗前注射GnRH-a可以抑制卵巢中原始细胞的活性，降低化疗对卵巢组织和细胞造成的损害[13]。S0230/预防早期绝经研究（POEMS）结果表明，接受注射GnRH-a+化疗的患者不仅更有可能避免过早绝经，而且更有可能妊娠且不会对疾病相关结果产生不利影响[14]。也有研究发现注射GnRH-a2周左右会出现垂体降调节状态，卵巢无卵泡募集、生长与排卵，但对卵巢功能的保护作用非常有限，是否具有实际效果仍存在争议。因此，ASCO指南指出：在无法使用卵子、胚胎或卵巢组织冻存等生育力保护方法的情形下，年轻的乳腺癌患者可以通过注射GnRH-a用以减轻化疗对卵巢功能的影响，否则不建议使用GnRH-a[15]。
1.2.2手术治疗
对于仅需接受盆腔放疗的恶性肿瘤患者，卵巢移位术（ovarian transportation, OT）即暂时将卵巢移至照射区域以外，可在一定程度降低射线对卵巢的损伤，有效保留患者的卵巢功能[16]。对于需要手术的患者，需要根据肿瘤的分期选择治疗方式，妇科肿瘤患者的生育力保存主要限于育龄期有生育要求的早期肿瘤患者。
1.2.3胚胎冷冻及移植技术
推荐对无体外受精（in vitro fertilization, IVF）禁忌症的已婚女性，以及可推迟行肿瘤治疗的患者行胚胎冷冻保存。对已行化疗或盆腔放疗的肿瘤患者不推荐行胚胎冷冻保存。推荐年龄<40岁、卵巢功能正常的单身肿瘤患者，可行促排卵联合成熟卵子玻璃化冷冻保存。短期内行化疗或盆腔放疗不推荐行胚胎/卵子冷冻保存。但对已完成或正在化疗或盆腔放疗的患者建议行卵巢组织冷冻。对乳腺癌患者的胚胎和（或）卵子冷冻保存，降低雌激素，缩短促排卵时间，是促排卵治疗必须遵循的原则。
1.3 肿瘤患者卵巢组织冻存与冻卵
近年来，随着医疗水平的提高，恶性肿瘤患者生存时间得以延长。对于年轻女性肿瘤患者而言，70%以上的人群有强烈的生育需求[17]。在为年轻女性癌症患者制定治疗计划时，应为其提供生育力保护或保存建议。卵巢刺激后冻存成熟卵母细胞、卵巢组织冻存是美国生殖医学学会认可的生育力保护方法，全球已有越来越多的儿童通过卵巢组织冻存与移植的方式诞生。这些数据表明了卵巢组织冻存移植技术的有效性。
2.女性生殖系统神经内分泌肿瘤研究进展
2.1 妇科神经内分泌肿瘤概述
子宫颈是gNEC最常见的部位，其次是子宫内膜、卵巢、阴道和外阴[18,19]。gNEC的诊断和FIGO分期应遵循同部位其他常见妇科恶性肿瘤的分期标准。建议术前使用CT或PET/CT进行全面评估，排除远处转移，如出现肺、肝转移或神经系统症状，应重视颅脑检查[20-22]。
2020年第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类[21]将不同部位具有相似形态学和分子改变的神经内分泌肿瘤单独列章节阐述，更新点在于：除保留卵巢类癌外，删除类癌和非典型类癌术语；推荐所有部位的均分为低级别神经内分泌肿瘤（Low-grade neuro-endocrine tumor, NET）和高级别神经内分泌癌（High-grade neuroendocrine carcinoma, NEC），NEC进一步细分为小细胞癌、大细胞癌和小细胞或大细胞混合神经内分泌癌。
2.2 妇科神经内分泌肿瘤的分子病理特征
妇科神经内分泌肿瘤的确诊主要依靠组织病理检查，免疫组化染色（IHC）作为重要的辅助诊断依据。目前通用的神经内分泌标志物包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬粒蛋白（CgA）、突触素（Syn）、CD56，其中最敏感的标志物是 CD56 和Syn，CgA是最特异的[23]，近期研究发现胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）可能比上述标志物更具特异性[24]。
gNECs鉴别诊断首先要排除的来自其他部位的转移性NEC，而器官相关IHC可用于帮助确定肿瘤原发部位，如甲状腺和肺的TTF-1，胰腺的ISL-1和PDX-1，甲状腺的 PAX8，以及胃肠道的villin和CDX-2[23]。尽管没有单一的IHC可用于确定NEC的妇科起源，但大部分宫颈NECp16染色阳性[25]。
有研究从分子水平探索gNEC的突变热点及分子表征。Frumovitz等[26]分析了44例宫颈NEC患者的肿瘤相关基因突变热点序列；Eskander等[27]对97例宫颈NEC患者基因组分析显示；Hillman等[28]对15例宫颈NEC全基因组测序。这些研究显示，MAPK、PI3K/AKT/mTOR和p53 等分子生物学驱动事件的发生、发展，促进了宫颈NEC的中晚期进展，也为gNEC提供研究方向，靶向治疗将成为gNEC治疗研究热点，从而提高gNEC生存获益。
2.3 妇科神经内分泌肿瘤的治疗趋势
早在2011年，美国妇科肿瘤学会（SGO）[18]就发布了gNEC诊治专家共识，并在2021年进行了更新[22]。而妇科癌症协会（GCIG）[39]也在2014年提出对宫颈NEC及卵巢NEC的诊治建议。基于此，2021年NCCN指南首次将宫颈NEC的诊治规范单独列入实践指南[30]。近日，国内专家发布了对宫颈NEC的诊治指导意见[31]，足以说明NEC将成为单独的疾病予以诊断和治疗。所有指南、共识及诊治建议，均建议对初治的所有期别的宫颈部位NEC行手术、放疗和化疗的综合治疗模式，靶向及免疫治疗为复发、晚期患者带来希望。
2.3.1手术
Ishikawa等[32]对93例I-II期宫颈NEC患者回顾性分析，结果显示未接受手术治疗患者的死亡风险比更高，因此手术治疗仍然是妇科神经内分泌肿瘤的重要治疗手段。Cohen 等[32]报道了135例I-IIA 期宫颈NEC患者，显示肿瘤分期、是否接受根治性子宫切除术和化疗是影响预后的独立预测因子。来自SEER数据库的两项大型研究发现对于I-II期宫颈NEC患者，根治性手术与根治性放疗疗效相当[33，34]。如果考虑手术，术前对gNEC影像评估除外远处转移尤为重要。
对于gNEC的手术方式，相关诊治指南一致推荐对于宫颈NEC，经术前评估，肿瘤局限在子宫颈，肿瘤直径≤4cm推荐首选手术和术后化疗，同样根据宫颈腺癌的“四因素模型”确定是否补充放疗。肿瘤直径＞4cm 推荐同期放化疗+近距离放疗，后续联合其他全身治疗。新辅助化疗后行间歇性全子宫双附件切除术，术后同期放化疗，后续再联合全身治疗[30,31]作为局部肿瘤大，局部晚期的主要治疗推荐。对于卵巢NEC，建议行全子宫双附件切除术及减瘤术，术后辅助化疗[22]。
2.3.2化疗
有研究显示顺铂联合依立替康（CPT-P）[32][35]、紫杉醇联合铂类（TP）[36]方案对gNEC有效。在化疗周期数上，研究显示[37]，对于早期患者根治术后给予EP 化疗方案≥5 个周期改善了改善了5年PFS，<5个周期的非EP或EP方案增加了5年复发风险。因此SGO最新诊治建议[5]对早期宫颈NEC患者术后可选择同期放化疗+阴道近距离放疗+2周期EP同步化疗+2-4周期EP方案化疗或给予5+周期EP方案化疗。
对于复发性gNEC的最佳治疗方案仍未达共识，建议考虑基于分子谱的临床试验的个体化治疗[38]。Frumovitz等[39]开展的 II期试验发现对于复发性宫颈NEC患者，拓扑替康联合紫杉醇及贝伐单抗（TPB方案）较其他方案可延长中位PFS，但中位OS无显著改善。
2.3.3放疗
Wang等[23]发现对于IIB-IVB期宫颈NEC患者，包含依托泊苷和铂至少5个周期 (EP5+)的方案可显著改善5年PFS和OS。因此，除卵巢NEC外，对于其他晚期gNEC不能手术患者，首选同期放化疗+近距离放疗+2周期EP同步化疗，治疗结束加2-4周期EP方案化疗，具体放疗方式及剂量参照同部位其他常见组织类型的放疗原则[22]。
2.3.4靶向及免疫治疗
多种靶向药物，包括抗血管生成药物（如贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼）、mTOR 抑制剂（如依维莫司）、MEK 抑制剂和PTEN抑制剂等在非gNEC治疗中已显示出有希望的结果[40-42]。针对程序性细胞死亡 1（PD-1）或程序性死亡配体 1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗在包括妇科恶性肿瘤在内的多种癌症中取得了可喜的成果[43]。然而，由于gNEC病例少见，关于靶向药物和ICIs在gNEC中的疗效，仅来自宫颈NEC的少量病例报道证据[48-50]，缺乏前瞻性大规模临床研究证实。
基于IMpower-133试验[45]、CheckMate-03试验[46]以及KEYNOTE-158和 KEYNOTE-028的汇总分析[47]的结果，2020年，FDA分别批准阿替利珠单抗、纳武单抗和帕博利珠单抗用于治疗SCLC患者。与其他癌症一样，gNEC能够逃避免疫监视。然而，PD-1/PD-L1的表达和免疫反应仍然未知，ICI的益处仍然存在争议。同时，Carroll等[52]研究也发现超过90%的宫颈NEC表达 PARP-1，为未来使用PARP抑制剂治疗gNEC奠定了基础。
DART试验(NCT02834013)评估纳武单抗加伊匹单抗在多种罕见肿瘤中的疗效，Patel等[52]人报告了其在NEC队列中的结果，总体反应率为44%；一项II期试验(NCT04635956)为评估国产PD-1卡瑞利珠单抗与顺铂/紫杉醇/贝伐单抗联合治疗复发性或晚期宫颈NEC的疗效；还有部分试验在进行中。化疗+靶向治疗联合免疫治疗将成为研究和临床试验的热点，由于NET发病率低，越来越多的学者应该示NET为全身性疾病，多数临床试验亦采用不分肿瘤部位的篮子实验。
3.男性前列腺癌的内分泌治疗进展
3.1 短期阿比特龙联合ADT能延长生化复发PCa患者的PSA无进展生存
最近的研究显示阿比特龙联合ADT治疗能进一步延长生化复发激素敏感前列腺癌患者PSA无进展生存时间，且对性腺功能的恢复无明显影响。[54-56]
3.2 恩扎鲁胺可能对有内脏转移的mhsPCa效果不佳
ARCHES(NCT02677896)[57]临床研究发现：与安慰剂组相比，联合恩扎鲁胺治疗能显著降低单纯骨转移组(HR 0.33)、骨+淋巴结转移组患者(HR 0.31)的影像无进展生存风险，同时也能明显延缓患者至PSA进展时间、开始其他抗肿瘤治疗措施时间、第一次有症状骨相关事件出现时间和CRPC出现时间。但在内脏转移组，上述临床指标的改善均不明显。[58]
3.3 恩扎鲁胺改善无转移CRPC患者总生存及安全性与年龄和地域无关
PROSPER研究(NCT02003924)[59]已证实恩扎鲁胺联合ADT较单用ADT能显著延长血PSA快速上升期无转移去势抵抗前列腺癌（non-metastatic castration-resistant prostate cancer, nmCRPC）患者的无转移生存和总生存（overall survival, OS）。研究者对该研究进行了再分析显示：患者的总生存及治疗安全性与患者的年龄（<70岁/≥70岁）和地域（北美、欧洲、亚洲、其他）无明显相关性，而患者的ECOG状态，log (PSA)和后续治疗方式（P < 0.0001）是患者总生存的独立影响因素。[60]
3.4 阿帕他胺确实能改善转移去势敏感前列腺癌患者OS
TITAN研究(NCT02489318)[8]共招募1052例转移去势敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC），结果显示阿帕他胺能显著改善mCSPC患者的OS和影像无进展生存。此外，阿帕他胺联合ADT能明显延长肿瘤无进展生存，延缓CRPC（P均<0.0001)。研究期间患者健康相关生活质量评分（health-related quality of life，hrQoL；肿瘤治疗总体功能评估-前列腺）维持稳定，安全性良好。[62]
3.5 达罗他胺治疗能较好地维持非转移CRPC患者的生活质量
ARAMIS研究(NCT02200614)[10]前期分析已证实达罗他胺联合ADT治疗能显著改善患者无转移生存（metastasis-free survival, MFS），OS和延缓疼痛进展的出现。研究者再运用肿瘤治疗功能评估-前列腺[Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) prostate cancer subscale (PCS)]和欧洲癌症研究和治疗学会生活质量问卷[European organisation for research and treatment of cancer Quality of Life questionnaire prostate cancer module (EORTC QLQ-PR25)]对患者的hrQoL进行分析。结果显示：达罗他胺能显著延缓FACT-P PCS的恶化；明显延长了泌尿系统症状、肠道症状的出现时间。[64]
3.6 达罗他胺治疗nmCRPC患者可能较阿帕他胺、恩杂鲁胺更安全
研究比较达罗他胺与阿帕他胺、恩杂鲁胺对nmCRPC疗效和安全性，结果显示各组无转移生存风险比差异不明显。但达罗他胺组较阿帕他胺组跌倒、骨折、皮疹的发生率显著降低，达罗他胺组较恩杂鲁胺组在跌倒、眩晕、精神异常、疲乏及严重疲乏等的发生率方面显著减少。而这些不良反应发生在患者临床决策和治疗选择时均应该加以关注。[65]
3.7 阿帕他胺联合阿比特龙能进一步延缓mCRPC患者影像无进展生存
ACIS研究(NCT02257736)初期分析（中位随访25.7月，IQR23.0-28.9），中位影像无进展生存（radiographic progression-free survival, rPFS）联合治疗组为22.6月（95%CI 19.4-27.4月），对照组为16.6月(P<0.0001)。最终生存分析显示，中位rPFS联合治疗组为24.0月，对照组为16.6月(HR 0.70，P<0.0001)。最常见3-4级需急诊处理的不良反应是高血压，联合治疗组82例(17%)，对照组49例(10%)；较严重的不良反应联合治疗组有195例，对照组为181例；不良反应导致的致命性后果联合治疗组3例，对照组5例。[66]
3.8 双极雄激素治疗可增强CRPC新型抗雄激素治疗的敏感性和疗效
双极雄激素治疗（bipolar androgen therapy, BAT）已被证实为mCRPC新策略[67]。TRANSFORMER研究（NCT02286921）[68]，结果提示BAT治疗可提高CRPC患者恩杂鲁胺治疗的PSA50和PFS。而RESTORE研究(NCT02090114)[69]发现BAT治疗的PSA50反应率在恩杂鲁胺治疗组和阿比特龙治疗后组差异不显著；但BAT治疗后恢复恩杂鲁胺治疗组的PSA50反应率显著高于恢复阿比特龙治疗组；PFS2恩杂鲁胺组明显高于阿比特龙组。
4.抗肿瘤治疗内分泌代谢不良反应研究进展
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为新型抗肿瘤药物，在多种恶性肿瘤治疗中表现出显著的疗效，ICIs通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫性损伤，即免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）。内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，内分泌系统不良反应大多数无特异性症状，一旦出现急性或严重不良反应将迫使患者终止治疗，甚至影响患者生存。本文将对使用ICIs导致的内分泌不良反应进行阐述。
4.1 甲状腺功能紊乱
甲状腺功能紊乱是最常见的不良反应之一，主要包括甲状腺功能减低和甲状腺功能亢进[70]。一项研究证实，在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中甲状腺功能紊乱的发生率约10%，且接受PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗患者的发生率为15-20%[71]。但目前免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤作用的同时引起甲状腺功能紊乱的机制尚不明确。可能是因为正常甲状腺组织表达PD-L1[72]，PD-1/PD-L1抑制剂激活自身免疫反应的同时，攻击正常的甲状腺组织，导致甲状腺滤泡破坏从而出现甲状腺功能紊乱的症状[73]。有证据表明，甲状腺功能亢进通常出现较早且持续时间短，随后极可能出现甲状腺功能减低，但发生率不高[74]。
值得注意的是，2021年一项评估接受免疫检查点抑制剂的转移性肾细胞癌患者irAEs与预后关系的临床研究[75]显示，甲状腺功能障碍是最常见的不良反应并且是良好预后的独立影响因素。也就是说，接受免疫检查点抑制剂后存在甲状腺功能紊乱的患者可能会获得更好的临床获益。但对甲状腺功能紊乱的发生，仍要做好相应的分级和治疗。
4.1.1甲状腺功能减低
PD-1抑制剂可能是通过抑制T细胞中的PD-1来促进T细胞增殖并产生过量的自身抗体导致甲状腺功能减退的发生[76]，但目前仍不清楚。研究表明，接受伊匹单抗、纳武单抗或帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和伊匹单抗联合纳武单抗治疗的患者，甲状腺功能减低的发生率分别为3.8%、7.0%、3.9%和13.2%[77]。甲状腺功能减低通常仅凭症状无法做出明确的鉴别诊断。应在使用免疫检查点抑制剂治疗前和治疗中定期检测甲状腺功能。若患者不良反应较轻，可仅给予对症治疗、不停用免疫检查点抑制剂并密切观察；出现Ⅲ级以上不良反应后，则应立即停用免疫检查点抑制剂并转诊内分泌科治疗[78]。
4.1.2甲状腺功能亢进
许多证据表明，甲状腺功能亢进的发生率明显低于甲状腺功能减低，但值得注意的是，与接受PD-L1抑制剂的患者相比，接受PD-1抑制剂治疗的患者发生甲状腺功能亢进的风险更高，但在接受PD-L1抑制剂与接受伊匹单抗的患者之间甲状腺功能亢进的发生率没有显著差异[79]。甲状腺功能亢进的主要临床表现为心悸、出汗及体重减少等[80]。若怀疑患者出现甲状腺功能亢进，应及时对患者行规范化诊断和治疗，并做好宣传教育工作。
4.2 垂体炎
在免疫检查点抑制剂致内分泌免疫相关不良事件中垂体炎和自身免疫性甲状腺疾病目前存在的报道较多。2021年相关临床研究显示[81-83]，纳武单抗、帕博利珠单抗以及纳武单抗和伊匹单抗联合治疗均可导致肿瘤患者发生垂体炎。但不同类型的药物导致垂体炎的发生率不同，接受伊匹单抗、纳武单抗或帕博利珠单抗、阿替利珠单抗以及伊匹单抗和纳武单抗联合治疗的患者垂体炎的发生率分别是3.2%、0.4%、<0.1%和6.4%[77]。
免疫检查点抑制剂最常累及垂体前叶（腺垂体炎），进而可导致下丘脑-垂体轴的破坏，临床表现主要存在乏力和头痛等症状[84，85]。PD-1抑制剂所引发垂体炎的特征是单一且严重的促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏而无影像学异常[85]。所以如果怀疑是垂体炎，建议进行垂体筛查[86]。若考虑为急性期垂体炎，则给予大剂量糖皮质激素治疗。
4.3 肾上腺功能不全
肾上腺功能不全相较于其他内分泌不良反应来说，发病罕见。研究证实，在随机临床试验接受治疗的患者中，肾上腺功能不全的发生率为0.7%。肾上腺功能不全是最严重的内分泌失调。临床症状可表现为脱水、低血压和电解质失衡，并且可迅速发展为肾上腺危象，进而可能危及生命。目前电解质监测是早期发现肾上腺皮质功能不全的重要手段[87]，因此定期监测相应指标，一旦发现及时给予干预，从而降低肾上腺危象的发生率。
4.4 自身免疫性糖尿病（1型糖尿病）
免疫检查点抑制剂也会引起胰腺的不良反应[86]。自身免疫性糖尿病的发生是PD-1/PD-L1抑制剂治疗癌症的同时导致胰岛细胞被T细胞攻击，从而引起自身免疫性糖尿病[87]。发生率为0.1%-0.9%[88]，类似于1型糖尿病。患者通常表现为严重的高血糖，如果不及时诊治易发展为糖尿病酮症酸中毒。所以患者在接受免疫检查点抑制剂治疗前和治疗中都应定期监测血糖等相关检查，并注意患者是否出现多饮、多尿等糖尿病特征症状[85]，以便早期识别并及时给予相应治疗措施。一旦患者确诊为自身免疫性糖尿病，则需要长期应用胰岛素控制血糖；如果患者出现糖尿病酮症酸中毒，则应立即开始补液、降糖等对症处理，并在血糖控制之前停用免疫检查点抑制剂[79]。
4.5 少见免疫相关内分泌系统不良反应
由于免疫检查点抑制剂引起甲状旁腺方面的不良反应极为罕见，所以相关报道较少。目前有五篇个案报道均显示甲状旁腺功能减退，无甲状旁腺亢进不良反应出现[89]。甲状旁腺功能减退的临床特征是低钙血症，表现为手足搐搦、痉挛等症状。尿崩症也是免疫检查点抑制剂导致的内分泌系统不良反应之一，迄今为止只有两例，可能是由垂体转移引起的[86]。可表现为多尿、多饮及疲劳等症状。
免疫检查点抑制剂带来临床获益的同时也会引起各种各样的内分泌不良反应，这就需要临床医生定期监测内分泌功能，及早识别、及早干预，并视具体情况决定是否停用免疫检查点抑制剂治疗。
5.逆转乳腺癌内分泌治疗耐药的最新研究进展
5.1 PAM通路逆转内分泌治疗耐药相关研究进展
磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, AKT) /哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycinmTOR）信号转导通路（PAM信号通路）对乳腺癌的发生和发展发挥重要的作用[93]。PAM信号通路的异常激活是乳腺癌内分泌耐药重要机制之一[93, 94]。因此PAM通路靶向抑制剂的研究和开发成了克服HR+ HER2-乳腺癌治疗耐药的重要研究方向。
Alpelisib是首个获批乳腺癌适应症的PI3K抑制剂，获美国FDA批准与氟维司群联合应用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展的HR+HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者。PIK3CA是HR+HER2-乳腺癌中最常见的突变基因之一，并且，与西方乳腺癌人群相比，中国乳腺癌患者有更高的PIK3CA突变频率，高达50%[94]。Alpelisib尚未在中国大陆获批乳腺癌适应症，为满足国内HR阳性HER2阴性、PIK3CA突变晚期患者的临床治疗需求，Alpelisib分别于2021年8月和10月获批在海南先行区、粤港澳大湾区特定医疗机构应用于临床治疗急需。同时，在中国人群中有三项注册临床研究正在开展：Alpelisib联合氟维司群治疗既往接受过芳香酶抑制剂治疗的HR阳性HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者III的研究（NCT04544189）、一项针对有PIK3CA突变或有PTEN缺失而没有PIK3CA突变的晚期三阴性乳腺癌患者中评估alpelisib（BYL719）联合应用nab-紫杉醇治疗的有效性和安全性的III 期研究（NCT04251533）及Alpelisib（BYL719）联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为HER2阳性的PIK3CA突变晚期乳腺癌患者维持治疗的III期研究（NCT04208178）。
mTOR抑制剂依维莫司获美国食品药物管理局（FDA）批准与依西美坦联合用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者，并且该适应症于2022年也获得了中国食品药物管理局（NMPA）批准。该适应症的获聘是基于我国学者进行的BOLERO-5研究[95]，这是一项中国多中心、随机、对照、双盲、II期临床研究，其结果与全球多中心BOLERO-2研究的结果相似，可显著延长这类患者的PFS，进一步支持依维莫司联合依西美坦在中国绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者中的应用。基于BOLERO-5研究，中国食品药物管理局（NMPA）批准了与依西美坦联合用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者。
此外，2021年我国学者的MIRACLE研究[7]在选择性激素受体调节剂（SERM）耐药的、绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中探索了依维莫司治疗的疗效和安全性。该研究数据表明对于HR+/HER2-绝经前晚期乳腺癌患者接受SERM治疗耐药后在一线内分泌治疗的基础上联合依维莫司能显著延长患者的PFS，此外依维莫司能有效克服内分泌药物耐药，即使在出现获得性耐药后再联合使用依维莫司依然能进一步延长患者的PFS。
5.2 CDK4/6抑制剂逆转内分泌耐药研究进展
CDK4/6抑制剂联合内分泌可以更好的阻断HR+乳腺癌细胞的生长增殖，联合用药相比于单独内分泌治疗可以显著提高患者的生存获益，同时可以逆转内分泌耐药。DAWNA-1研究[8]是由徐兵河院士牵头的评价达尔西利（中国原研CDK4/6抑制剂）联合氟维司群相比于单药氟维司群治疗内分泌耐药的激素受体阳性HER2阴性的晚期乳腺癌的三期临床研究。DAWNA-1荣登2021 ASCO口头报告。达尔西利联合氟维司群显著延长中位无疾病进展生存期，mPFS达到15.7个月，较对照组氟维司群单药方案提高8.5个月，推迟了患者的首次化疗时间从而提高患者的生活质量（HR值0.47）。基于DAWNA-1研究的结果，目前达尔西利已获得联合氟维司群治疗内分泌耐药的激素受体阳性HER2阴性的晚期乳腺癌的适应症。达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌（DAWNA-2）、达尔西利联合内分泌治疗HR+/HER2-早期乳腺癌（术后辅助治疗）以及多项新辅助研究（均为研究者发起研究）正在进行。
6.乳腺癌分子分型的研究进展
6.1 HER2阳性乳腺癌
在HER2+MBC中，既往国际上以T-DM1作为二线标准治疗[99-101]。2022年NCCN乳腺癌指南第1版[102]有所变化，T-DXd作为新的二线标准，源于在2021年ESMO大会上公布的DESTINY-Breast03实验结果[103]。
研究显示在HER2+MBC二线治疗中，T-DXd的PFS数据具有绝对优势。此外，初步OS数据显示出T-DXd获益的强烈趋势。公布后迅速被多个国际指南共识推荐作为新的二线标准，除NCCN指南外还包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）MBC指南[104]、第6版晚期乳腺癌国际共识指南（ABC6共识）[105]。PHOEBE研究主要结果已经正式发表[106]。2021年SABCS大会上PHOEBE研究作为口头汇报公布了该研究的OS更新数据，显示吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨，能够进一步带来OS的获益。ADC药物T-DXd将成为乳腺癌晚期二线的新标准。靶向HER2 TKI类药物也对HER2阳性乳腺癌的疗效有了新进展。
6.2 HR+ HER2-型乳腺癌
2021 ASCO 大会上，关于HR+/HER2-晚期乳腺癌二线内分泌解救治疗方面，公布了PALOMA-3研究临床数据[107]。2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2021）徐兵河教授报告了PALOMA-4 研究，证实了PAL+LET作为 ER+/HER2-ABC 绝经后亚洲女性一线治疗的有效性和安全性。2021年11月在Nature Medicine发表DAWNA-1研究，DAWNA-1研究结果显示，国产CDK4/6抑制剂达尔西利可显著改善患者的无进展生存期（PFS）[109]。
6.3 HRD阳性乳腺癌
2021年SABCS发表同源重组缺陷状态预测早期三阴性乳腺癌患者接受含铂新辅助化疗疗效的一项荟萃分析。在HRD携带者中，接受含铂方案治疗的患者pCR率显著高于未接受铂类治疗的患者(56.7% vs 39.4%，P=0.01)。不考虑化疗方案时，HRD携带者的pCR率显著高于非HRD携带者(51.6% vs 27.4%，P＜0.01)。在接受含铂治疗的患者中，HRD携带者比非HRD携带者更易获得较高的pCR率(58.3% vs 33.3%，P＜0.01)。接受含铂新辅助化疗的TNBC患者中，HRD携带者可获得较高的pCR率[110]。
6.4 TROP2高表达乳腺癌
针对Trop-2靶点的ADC类药物sacituzumab govitecan(SG)3期临床试验ASCENT于2021年在NEJM发表，证实了其针对晚期三阴乳腺癌的突出疗效[111]。大约80%的晚期三阴乳腺癌携带中或高Trop-2表达，这些患者获益更显著。
6.5 PIK3CA突变乳腺癌
Alpelisib联合氟维司群可显著提高PIK3CA突变患者的中位PFS，更新的OS结果在2021年正式发布，Alpelisib具有7.9个月的OS获益[113, 114]。2021年第44届SABCS在线发布了BYLieve研究，评估Alpelisib联合氟维司群用于既往接受CDK4/6抑制剂治疗进展的PIK3CA突变的HR+/HER2-的晚期乳腺癌II期研究。结果支持Alpelisib联合氟维司群用于CDK4/6抑制剂+AI耐药后伴有PIK3CA突变的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者[112]。这项研究结果证实了ALP靶向PI3K可为CDK4/6i耐药的晚期乳腺癌患者(包括早期进展者)提供临床获益，并支持在这种情况下考虑将ALP+ET作为下一线治疗选择。
6.6 PD-L1阳性乳腺癌
2021年ESMO发表了KEYNOTE-522研究结果，是迄今TNBC新辅助治疗获得的最高pCR。与化疗相比，免疫联合组3年EFS提高7.7%，无远处转移生存提高7.5%。这一研究结果促使帕博利珠单抗在今年7月26日获FDA批准用于TNBC新辅助治疗，并写入NCCN指南[115]。2021年发表在《柳叶刀》KEYNOTE-355研究[116]。2021年11月，美国FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗方案用于局部复发不可切除或转移性的TNBC患者。
6.7 NTRK基因融合型乳腺癌
2021 V8版乳腺癌NCCN指出拉罗替尼和恩曲替尼适用于具NTRK基因融合但无已知耐药突变、治疗效果不佳或治疗后进展的实体肿瘤[117,118]。2021美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布ALKA-372-001,STARTRK-1和STARTRK-2亚组数据[119]，恩曲替尼治疗乳腺癌患者整体ORR83.33%，其中内分泌型乳腺癌患者ORR100%，非内分泌型乳腺癌患者ORR50%。中位缓解持续时间（DoR）12.9个月，PFS10.1个月，OS23.9个月。NTRK抑制剂为NTRK基因融合型乳腺癌者带来了新的治疗思路。
7.脂代谢与恶性肿瘤发生发展基础与转化研究进展
最近在Immunity发表的研究发现肿瘤微环境（TME）产生大量氧化低密度脂蛋白，CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）增加氧化脂质的摄取，导致脂质过氧化上调、p38激酶激活和CD8+ TILs功能障碍。而通过抗体阻断CD36或通过过表达GPX4减少脂质氧化，能够恢复杀伤性T细胞在肿瘤中的功能，为癌症的新型免疫疗法开辟了新的途径[120]。中科院生物物理研究所秦志海课题组的研究发现钙离子结合蛋白S100A4通过控制PPAR-γ/CD36信号通路，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）对细胞外源脂肪酸的利用，重编程TAM的线粒体代谢并上调其FAO水平，最终促进TAM向M2促肿瘤表型极化，为相关靶向M2型TAM的代谢重编程调控研究提供了新的作用机制和治疗策略[121]。
来自比利时的科学家们通过研究发现DHA/二十二碳六烯酸在酸性癌细胞环境中，会发生过氧化并诱导发生铁死亡，肿瘤细胞会先生长，然后自爆，死亡。表明n-3脂肪酸可能通过促进铁死亡介导的抗肿瘤作用[122]。巧合的是，2021年ESPEN发布了最新版的肿瘤患者营养治疗实践指南。由于ω-3脂肪酸可以改善体重减轻的癌症患者的食欲、体重、术后发病率和生活质量，指南推荐对于体重下降的肿瘤患者，其补充营养素应包含ω-3脂肪酸或鱼油[123]。
此外，还有研究发现，当肝脏暴露于过量脂肪时，正常肝组织更易癌变。高脂肪饮食能促进小鼠肝癌的形成，而且无论饮食背景如何，所有小鼠肿瘤的葡萄糖代谢变化均与暴露于脂肪的非转化小鼠肝脏相似。这也就是说，脂肪可以诱导非转化肝细胞中葡萄糖介导的代谢变化，而这种变化，恰恰类似于肝细胞性肝癌中发现的代谢变化，将饮食、肥胖与肝癌的发生直接联系了起来[124]。
邵志敏团队三阴乳腺癌复旦分型，根据代谢基因差异确定了三种亚型：脂质合成型、糖酵解型以及混合型，根据代谢物特征可进一步分成：鞘脂富集型、氧化代谢物和糖基化代谢物富集型、低代谢紊乱型。在FUTURE试验中成功绘制出最大规模的三阴性乳腺癌代谢物图谱，提出4个亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型，并针对每个亚型鉴定了一些潜在的治疗靶点，为三阴型乳腺癌的精准治疗提供潜在的策略[125,126]。
来自葡萄牙里斯本大学的研究发现肝脏受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）与人类和小鼠的非酒精性脂肪肝病严重程度相关，在肝脏代谢、损伤、炎症、纤维化和致癌等方面发挥着关键作用。以RIPK3及其复杂的信号转导为靶点，是治疗非酒精性脂肪肝病和阻止其发展为肝癌的一种有前途的新方法[127]。
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