1.多方努力将推动结直肠癌筛查率持续走高

近年来不断涌现的新兴筛查方式在临床上的实际应用价值、落地可行性仍需进一步验证。结肠镜仍是结直肠癌诊断金标准，计算机辅助检测（CAD）系统可减少内镜检查的漏诊、误诊，但基于深度学习的本质，目前构建的模型只适用特定临床范围，未来全球数据共享或可使这一技术突破局限性，从而构建适用全球的AI模型。传统的筛查方式中，结肠镜的侵入性与粪便检测的采样不适性使得患者的依从性较低，而非侵入性的筛查方式样本收集简便，患者具有较好依从性，有利于结直肠癌的二级预防。

近年来非侵入性的筛查方式如血液检测、尿液检测、呼吸检测逐渐进入人们视野[92]，其中“常卫清”拿下中国癌症早筛第一证，作为居家检测的筛查方式或可使我国肠癌筛查率有新的突破。相信在政府持续支持、医学科学家与临床工作者不断努力、民众筛查意识不断提升的未来，结直肠癌的筛查质量必然迎来飞跃，发病率死亡率将不断下降。

2.结直肠癌影像组学临床应用任重道远

尽管近年来结直肠癌影像组学的研究开展得如火如荼，涉及的内容囊括了结直肠癌诊疗的各个方面，但能够真正在临床实际应用的寥寥无几。多种因素共同造成了这种情况的出现。首先，不同厂家、机器以及不同的医疗中心采集图片参数千差万变，同时各种不同机器学习、深度学习方法层次不穷，尽管整体的流程相似，但具体研究细节缺乏规范与标准。目前大多数的研究均为单中心、小样本，使得研究结果的可重复性以及泛化性较为有限。

而且因为公共数据库的缺乏，不同模型间无法进行有效的比较也使得研究结果缺乏足够的说服力。多中心、大样本的研究可以在一定程度上解决上述问题，可以看到这一年来越来越多的影像组学通过基于临床试验或多中心研究的方法来提高研究结果的可信度。此外，大样本的公共数据库建立也是所有研究者希望看到的。基于公共数据对解决同一临床问题的不同模型进行比较也有利于研究者进一步改进自身的研究方法。

此外，图像分割技术也限制了影像组学的临床应用。手工分割目前仍是主流，但存在费时费力、可重复性差等缺点，不同水平的影像医生亦会对最终结果产生较大影响。基于人工智能的自动化分割技术是可以考虑的思路，但需要大量的图像数据进行模型训练。我们希望在将来看到更多自动化分割技术解决方案。

3.人工智能辅助肠镜诊断黎明初晓

如今，人工智能（AI）在肠镜中的表现已不亚于专业内镜医师[93]，尽管如此，AI在肠镜中的应用依然面对诸多挑战，同时也为AI内镜的发展提供新思路。首先，AI模型对训练所用数据集的依赖导致发展AI内镜对大范围数据共享的迫切要求[94, 95]。

因此，我们需要建立具有统一质量标准的数据资源共享平台。在此基础上还可以开展远程专家会诊，甚至实现“检诊分离”，加速优质医疗资源的互联互通、有效分配。有更强大的数据资源为背景，AI通过综合多模态数据（影像、病理、生物组学数据等）对疾病预后的预测将更为准确。除了辅助内镜医师提高疾病的诊断准确率，AI也可用于内镜初学者的训练，并为专业内镜医师提供参考意见[93, 96]。

另外，AI系统辅助的机器人内镜检查、内镜下手术等操作正在蓬勃发展中，无抖动、定位准确、高精度等优势将大大提高内镜操作的安全性和有效性。此外，AI与具有更强大续航能力的胶囊内镜的结合也可能将内镜检查引入无接触检查的新时代，在全球防疫的大背景下具有重要意义。

4.VR技术及AI评价系统的构建在技能培训及手术的自动化上初露曙光

腹腔镜结直肠癌手术较开放手术需要更高的手术技巧，单纯的观察及训练很难达到培训效果。研究证实[97]，腹腔镜手术模拟器能提高培训效果，其中如何保持适当的组织张力，尽可能避免损伤脏器及减少出血，是培训外科技能的关键。虚拟现实技术（Virtual Reality, VR）借助计算机及最新传感器技术，给使用者提供了关于视觉、听觉、触觉等感官的模拟，是一种崭新的人机交互手段，可以弥补传统手术培训的不足，6项RCT研究证实带触觉反馈的VR模拟器能显著改善外科技能的培训效果[98]。

50名志愿者（专家组18名、新手组21名、无手术经验组5名、非医生组6名）利用三菱公司开发的Lap-PASS LP-100模拟系统，来游离乙状结肠系膜，并用GOALS（Global Operative Assessment of Laparoscopic Skills）评分系统对其表现进行打分[99]。结果显示，专家组仅仅在手术效率上优于新手组（P = 0.042），在深度感知、双手灵活性、组织处理和总评分上均无统计学差异。通过VR模拟系统的开发利用，未来能更精准地培训结直肠癌外科医生进行准确的游离，减少并发症的发生。

利用AI技术，结合手术相关的评价指标，包括器官的识别、出血的报警、器械尖端的辨认、操作层面的进入等，通过深度学习，收集视频，构建自动技术的评价体系，指导手术的进行，最终实现完全的自动化。

5.结肠癌淋巴结清扫范围需要更多临床研究支持

近年来，国内外已经开展了研究右半结肠癌淋巴结清扫范围的大型临床试验。腹腔镜右半结肠癌根治术淋巴结清扫范围研究（Radical Extent of Lymphadenectomy of  LAparoscopic Right Colectomy for Colon Cancer, RELARC）项目已取得了短期的初步研究结果，相信后续长期的研究结论将会带来更多有益的临床指导。类似的研究还有乌克兰的RICON项目（NCT03200834），比较右半结肠癌切除术不同淋巴结清扫范围（D2与D3）的疗效；俄罗斯开展的COLD项目（NCT03009227），比较结肠癌D2/D3手术的肿瘤结局［39］。

迄今的相关数据、指南或专家共识认为D3根治手术可以改善结肠癌患者的远期预后，但证据均来源于回顾性分析，何种分期的右半结肠癌患者需要行D2 或D3手术尚未定论，如何给患者带来最大生存获益尚未可知。我们期待更多的随机对照研究（Randomized controlled trial, RCT）研究来阐释不同右半结肠癌淋巴结清扫术的适用范围，从而实现分层管理，为不同复发风险的患者制定疗效最佳的淋巴清扫术，为每个患者提供个体化、最适合的治疗方式。

6.功能保留手术在结直肠癌手术中的应用前景

传统手术为了保证减少局部复发和提高长期生存率，强调切除的根治性。但常因切除范围过大，造成较多的功能性损害，如全直肠系膜切除术（total mesorectal excision, TME）手术导致盆腔自主神经损伤而引起泌尿生殖功能障碍、右半结肠手术中植物神经损伤引起的胃肠道功能紊乱、低位直肠切除行引起的术后肛门功能受损。为了提高患者的生活质量，越来越多的术者开始探究在保证手术根治性的基础上保留机体原有的功能。

PUF-01的研究中，研究者比较了腹腔镜全直肠系膜切除术（L-TME）与Denonvilliers筋膜（Denonvilliers' fascia, DVF）保留与切除对男性直肠癌患者泌尿生殖功能的影响，其结果显示L-TME期间保留DVF显示对术后泌尿生殖功能的保护作用。在右半结肠癌手术中，已有研究发现通过肠系膜上动脉（superior mesenteric artery, SMA）鞘外清扫淋巴结，以完全保留肠系膜上神经丛，可有效预防因神经损伤而导致的术后胃肠功能紊乱的发生，并减小乳糜漏的发生风险。

肿瘤根治效果与手术安全性之间的权衡与取舍，是外科领域永恒的话题。随着手术技术及手术器械的不断发展，是个结直肠癌功能保留手术更加得以实施和开展。随着人们生活水平的不断提升，患者对于术后生活质量的追求不断提高，功能保留手术必将成为结直肠癌手术中的热点话题。但目前仍需要有更多的大样本随机对照研究来证实这些手术的肿瘤学安全性。

7.机器人手术在直肠癌治疗中的未来展望

随着机器人手术系统在临床上的使用逐渐普及，有关机器人手术的疗效优劣性依然存在争议。大部分研究的结论认为，主要的各项预后指标包括复发转移率、并发症发生率、生存质量等，在机器人手术与腹腔镜手术中没有明显统计学差异。

然而，也有一些研究认为，机器人手术可以降低总并发症发生率，以及获得更短的手术时间[100]，这可能与术者掌握机器人技术的学习曲线，患者的选择有一定的相关性。作为新发展的一项技术，机器人手术平台在结直肠手术上的应用还有待进一步观测，以取得更长期的观察结果。

8.新辅助治疗联合保器官治疗

结直肠肿瘤的治疗已跨越从单纯根治性切除治疗到新辅助治疗联合保器官治疗的模式。无论是GRECCAR2、CARTS抑或是ReSARCh研究，都在不断探索针对局部进展期结直肠癌患者的最佳治疗模式。

既往无差别的对于患者采用新辅助治疗联合根治术的方案尽管大大降低了局部复发率，提升了生存率，但临时甚至是永久性肠造口所带来的生活质量方面的担忧一直制约着肿瘤学家及外科医师对该方案的认可度。

而越来越多的研究将“豁免TME”提上日程，选择性的对新辅助治疗反应良好的病人采取保器官治疗同样取得了令人印象深刻的疗效。但在患者生活质量与肿瘤学疗效之间相互平衡，仍是未来所需要密切关注的方面。

9.短程放疗联合局部接触有望成为直肠癌保留器官的新策略

坚持全直肠系膜切除（TME）原则的根治性手术是局部直肠癌的标准治疗，局部晚期患者可选择性地使用术前放化疗。尽管TME提供了有效的局部肿瘤控制，但患者必须接受2%的死亡风险和较大的短期并发症发病率。同时，行TME患者长期肠道、膀胱和性功能的障碍会损害生活质量（QOL）。新辅助放化疗后行经肛门局部切除是一种改善早期直肠癌患者结局的器官保留策略，但多种治疗可能会产生累积毒性，从而降低器官保存的获益。

TREC是第一项将早期直肠癌患者随机分配至器官保留组（通过短程放疗和经肛门内镜显微手术 TEM）或根治手术（TME）组而不进行术前放化疗的研究。该研究认为短程放射治疗联合TEM可实现很高的器官保留率，相对较低的发病率并改善患者生活质量。这很可能成为一项重要的器官保留策略，因为它具有出色的依从性、低毒性、对QOL的益处以及高器官保存率。期待更多高质量临床研究对该策略进行进一步探讨。

10.驱动基因的联合抑制成为转移性结直肠癌分子靶向药物治疗的模式

无论BRAF V600E突变肠癌，或是KRAS G12C突变肠癌的药物研究，我们均可以看到，在针对核心驱动进行有效基因抑制之外，联合对上下游关键基因的共同抑制，对比单一的驱动基因抑制，显著的进一步提高了客观缓解率。

未来有可能针对KRAS不同突变位点的进一步药物研发中，仍可能采用类似的同一信号通路上下游靶点联合抑制模式，或选择不同信号通路的联合抑制，如RAS/BRAF通路抑制联合WNT通路的抑制。靶点的联合抑制模式也可能促使肠癌领域最早的分子靶向药物西妥昔单抗回归其抗表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的初始定位。

11.新靶点探索与新药物研发在转移性肠癌治疗中仍具有巨大需求

转移性肠癌治疗药物选择仍处于明显匮乏的局面，特别是缺乏精准靶向治疗药物，这使得在结直肠癌中挖掘、验证新靶点具有重要的意义，其中部分靶点已初步发现在肠癌中具有相对高的表达，并参与肠癌发生发展过程，并具备作为治疗靶点的潜力。

12.免疫检查点之外的心的免疫治疗方法需要再转移性结直肠癌中尽快开展

占据总数95%的微卫星稳定结直肠癌中，开展了大量的免疫检查点抑制剂联合治疗的临床探索，但仍未取得关键性突破，因此，调整免疫治疗研究方向就必然成为选择之一。

随着免疫技术在基础研究领域的不断创新与完善，以嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy, CAR-T）、嵌合抗原受体自然杀伤细胞免疫疗法（Chimeric antigen receptor natural killer cell immunotherapy, CAR-NK）、TILS（Tumor infiltration lymphocytes）疗法为代表的细胞免疫治疗技术、肿瘤mRNA疫苗技术日臻成熟，已经具备了在转移性结直肠癌中开展临床研究的条件，部分初期结果已经显示出良好的应用前景。

13.免疫治疗再结直肠癌新辅助治疗中展现应用前景

免疫治疗已经被证实能够显著提升晚期错配修复蛋白缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（microsatellite-instability–high, MSI-H）的结直肠癌患者的无病生存期，但对于错配修复蛋白完成/微卫星稳定（mismatch repair-proficient/microsatellite stabel, pMMR/MSS）型肠癌则无明显应答。

目前已有一些小样本研究展示了新辅助放化疗联合免疫治疗在直肠癌中的前景。日本的VOLTAGE研究显示在长程新辅助放化疗后序贯纳武单抗免疫治疗5疗程，最终发现37例MSS患者中有11例达到病理完全患者（pathological complete response, pCR）（28%），3例达到临近pCR（8%），1例达到临床完全缓解（clinical complete response, cCR）进入等待观察[101]。

我国张涛教授的研究探讨了术前短程放疗联合CAPOX+camrelizumab对局部进展期直肠癌pCR率的影响，结果显示pMMR中pCR率为46.2% （12/26），dMMR中pCR率为100%（1/1）[63]。上述结果均显示出了新辅助放疗联合免疫治疗的优越性。但这其中仍有较多问题有待解决。首先是免疫治疗的应用时机，是同步应用还是序贯应用？选择长程放疗还是短程放疗？是否需要联合化疗等一些列问题等着我们去探索。目前有一些临床研究正在开展，以探讨上述问题。上述研究结果将进一步拓展直肠癌新辅助治疗的模型，并进一步提升新辅助治疗的效果。

14.ctDNA在直肠癌治疗中的应用前景

液体活组织检查以获取ctDNA可以提供新辅助放化疗（nCRT）的病理信息反应和癌症特异性预后，是未来直肠癌治疗中一个可能有指导意义的血液指标。目前各项研究随访时间较短，多反映的是ctDNA对低位直肠癌患者中短期预后的价值，未来仍需要长时间随访以探索其长期预测价值。

同时，ctDNA检测的理想方法以及需要检测的内容仍有待探讨以达成一致；并且不同时期检测ctDNA所能展现的临床意义不同，检测的最佳时机仍有争议，这些问题均应在未来的研究中采用更大的样本量、更精确的方法和更全面的研究设计来解决。

总结

回首2021，结直肠肿瘤的基础与临床转化研究均取得了丰硕成果。研究者在大肠癌早筛，人工智能与大数据机器学习，外科手术策略，新辅助治疗策略，免疫治疗和营养治疗等领域取得了众多突破和进展，为结直肠肿瘤的诊治提供了更多的循证医学证据。展望未来，人工智能、免疫治疗等新领域仍有大量空间有待探索，而外科手术策略、分子靶向治疗等经典领域也有待于推陈出新，期待新的研究成果能造福更多患者，期待发出更多“中国好声音”。