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肿瘤与微生态未来展望篇
概述
人体微生态（Human microbiome）是人体最庞大、最重要的生态系统，是激活和维持免疫及生理功能的关键因素，在二代测序技术（next generation sequencing, NGS）、无菌小鼠（germ free, GF）培养、生物信息学等方法和技术推动下，人体微生态研究开启了新的篇章，越来越多的研究基于肠道微生物对人体内各个组织器官的影响，以及与各种疾病之间的关系，并逐渐向临床转化。
肠道微生态与恶性肿瘤发生、发展密切相关，肿瘤患者普遍存在肠道微生物丰度、多样性和组成特征的改变，肠道微生物还对肿瘤治疗反应及其毒性副作用有重要影响，随着肠道微生态与肿瘤相关研究不断深入，基于肠道微生态的策略在肿瘤诊断和治疗中也显示出了有希望的前景。
1.人体微生态研究方法
传统的微生态学研究方法存在诸多无法克服的缺陷，比如传统培养方法的局限性在于培养过程费时费力，易受操作方法的影响，敏感度低，大多数微生物很难或不能用现有的技术分离培养，使人类不能全面了解微生物之间和与宿主的相互关系，阻碍了人类对微生物的认识。
近年来，随着分子生物学技术的迅猛发展，分子生物学技术在微生态学中的应用也日益广泛，其特点是能够快速获得微生物种群定性、定量数据，这使得微生态学现有的研究范围得以进一步扩展。
16S rDNA是编码16S rRNA的基因组DNA，是目前微生物生态学研究中已经广泛使用的“生物标记”。高通量测序技术又称新一代或第二代测序技术，是利用细菌的16S rRNA具有保守序列和特异序列的特点进行测序的技术。近年来，在此基础上发展出宏基因组学，宏基因指自然环境中全部微生物基因组的总和，不仅包含可培养的微生物基因，又包含不能培养的微生物基因。
宏基因组学技术是一种不依赖于人工培养的微生物基因组分析技术，能够对微生态中全部微生物基因组进行测序分析的技术，它能全面分析微生物多样性、种群结构、进化关系、功能活性、相互协作关系及与环境之间的关系。在此之上，又衍生出了代谢组学和宏蛋白质组学，用以研究微生态中代谢产物与人体之间的关系。
2.肠道微生态的临床研究进展
近年来，诸多研究均证明了肠道菌群对维持机体稳态的重要作用，肠道菌群数量庞大，组成成分复杂，受到的干扰因素众多。肠道菌群也通过神经、免疫、内分泌等途径对应激反应做出全身的调节与适应性改变。肠道微生态相关动物及临床研究与思考探索了肠道微生态与多种疾病及恶性肿瘤发生发展的关联，结果令人鼓舞。但使研究结果更好地服务于临床仍面临诸多挑战。
另外，对宿主适应性的研究也有了更深层次的提高，如宿主基因组学、宿主免疫、环境暴露和肿瘤内在因素和肿瘤微环境的改变等等。肠道微生态具有多方面的复杂性，这也为研究的准确性提出了新的挑战，比如：人类饮食与肠道微生物组的关联的多样化的；抗生素、非抗生素，如二甲双胍等对胃肠道微生物丰度及细菌基因表达的影响；各个菌群群落结构的相关影响；微生物的遗传变异和表型变异等因素。
我们目前通过益生菌、益生元改善人体健康，但是人类研究远远不止于此，这就希望我们通过更加清晰地研究人体微生肽的细菌结构和功能的生理病理演变，及其与宿主协同影响急慢性疾病的机理，挖掘干预靶点和途径；建立一套有助于提高机体健康的微生态技术体系，让肠道菌群预报疾病的技术用于临床，为各种与肠道微生态有关的疾病得到及时的预防及靶点治疗。
3.血液肿瘤与肠道微生态进展
皮肤或口腔中含有大量微生物，但绝大多数微生物群位于胃肠道中。微生物群影响造血系统的发育和免疫细胞的迁移。抗生素引起的菌群失调可引起血细胞生成的多谱系改变，并能抑制多能祖细胞。随着对肠道微生物群和血液肿瘤认识的逐步深入，肠道微生物群在血液肿瘤中的地位日益受到重视。宏基因组学测序可明确血液肿瘤的肠道微生物群组成，测序结果有助于抗生素的合理选择。
明确微生物群的组成和多样性有助于评估血液肿瘤的预后。使用益生菌和FMT可减轻抗肿瘤药物的不良反应。此外，FMT可恢复造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）后的肠道菌群的多样性。现有研究基础对血液肿瘤中的肠道微生物群仍处于初步探索阶段，肠道微生物群在血液肿瘤的个体化治疗中有着广泛的应用前景，值得进一步深入研究。
4.微生态营养学与肿瘤免疫调节
医学微生态营养学在临床工作中早已广泛应用。例如胃肠道手术后常用的肠外营养，也叫静脉营养，自从肠外营养的技术发明之后拯救了许多危重病人，从而导致了这一技术的广泛应用。肠道菌群作为肠道内环境的重要参与者，与肿瘤免疫应答之间存在一定的联系。越来越多的研究报道了肠道微生态在肿瘤发生发展过程发挥了重要作用；而在多种治疗癌症的手段中，良好的肠道微生态更是提高疗效所不可或缺的，肠道菌群缺失时无法产生有效的抗肿瘤疗效。
近年来，肠道微生态与抗肿瘤药物之间的相互作用成为研究热点，同时，通过塑造肠道微生态从而增强抗肿瘤疗效并降低药物不良反应的干预措施也在逐步建设当中。更好的阐明化疗、免疫治疗和微生态营养之间的关系可能会进一步发现新的抗肿瘤治疗靶点和治疗方法，从而进一步改善肿瘤患者的临床管理。
5.微生态调节剂在肿瘤治疗中的应用
微生态调节剂是指在微生态学理论指导下，可调整微生态失调，保持微生态平衡，提高宿主健康水平或增进益生菌及其代谢产物和（或）生长促进物质的制剂。包括组分和产物或者是仅含活菌体和死菌体和微生物制剂，其目的主要是在黏膜表面处改善微生物和酶的平衡，并在一定程度上刺激特异性和非特异性免疫机制。微生态调节剂包括益生菌、益生元、合生素。
近年来，我国恶性肿瘤的发病率及死亡率不断上升，大部分恶性肿瘤不能治愈，肿瘤研究也是近年医学研究的热点。许多研究表明益生菌可以对抗肿瘤细胞增殖从而起到抗肿瘤作用，同时具有提高化疗和免疫治疗等抗肿瘤药物的疗效，减少药物副反应的作用。因此，可以通过调节微生态来协同肿瘤的治疗，如增加有益菌种，或去除对治疗不利的菌种。
以往的文献研究了选择性调节微生态在肿瘤治疗中的应用。然而，这些方法是否能真正应用于临床还需进一步验证。微生物群组成的个体间差异也是需要考虑的因素。未来可以从深入研究微生物抗肿瘤机制入手，针对每一种化疗或免疫治疗药物与特定益生菌的共同应用，探索个体化微生物群调节策略。
总结
从癌症筛查到诊断的各个阶段，平衡肠道菌群都可能会改善患者生存质量。微生物组特征、微生物、微生物代谢产物作用于宿主免疫系统的潜在机制研究，迫切需要标准化的菌群多组学研究。识别菌群关键代谢标志物和通路是研究方向，代谢组学可能会在未来几年肿瘤与微生态研究中发挥更大的作用。
越来越多的证据表明，癌症的各种疗法会干扰机体的免疫反应，并导致免疫系统功能异常，进而影响化疗，放疗，靶向治疗，免疫疗法的效率。肠道微生物可通过调节药物疗效，消除抗癌副作用，在癌症的各种治疗中发挥重要作用。肠道菌群已成为提高癌症治疗的功效并降低其毒性和不良反应的新靶标。肠道菌群可以提供一种新方法来增强目前的癌症药物的功效，降低毒性，并提高对各类疗法的敏感性。
在癌症和免疫疾病等领域，调整肠道微生物组来提高疗效是热门研究方向之一。将粪菌移植、活性益生菌定制品、饮食及益生元等多种策略整合归一，可以真正实现对肠道菌群的个体化“精准”调控，是未来癌症治疗的新方向。
肺癌与微生物组学之间的关系正在逐渐成为研究热点，微生物群落与肺癌的发病率和死亡率之间存在关联，人体内的微生物组在肺癌的发生发展中可能起着核心作用。
肺癌中一些代谢产物如胆碱磷酸、牛磺酸、谷胱甘肽、谷氨酰胺、精氨酸等会发生显著改变。微生物在胆汁酸和蛋白质的代谢中能导致芳香胺和硫化物的形成，以促进肿瘤的生长。肺部微生物菌群可以促进肺癌的发生发展，而宿主因素例如吸烟、基因突变也可以影响肺部微生物菌群状态。菌群微生态失调在肺癌临床诊治上有着重要的作用，而这种致癌的机制需要进一步探索来证实，需大样本的前瞻性队列研究进一步研究来表明肺癌的发生发展与微生物菌群存在相关性，并通过干预手段实现对菌群变化的监测。针对微生物菌群在肺癌发生发展中作用机制的研究将有助于对肺癌的深入认识，明确机制后需进一步延缓或阻止呼吸道肿瘤的发生发展。
对患者进行微生态的靶向治疗，或是利用微生物菌群作为生物标记物来评估患者的患病风险，病变程度以及预后情况，有利于制定新的临床策略，进而开发一种简单易行、早期发现肿瘤的新方法，以期得到更好的肺癌临床治疗效果。深入研究呼吸道菌群在肺癌发生发展中的作用，能够更好地重新认识微生物菌群与肺癌的关系，为肺癌预防和治疗提供新的思路，是未来精准医学的重要方向。
肿瘤与微生态以及宿主免疫是复杂的相互作用产生的时空动态，每一种癌症本身就是一种不断进化的与邻近癌症发生相互作用的生态系统，细胞、基质细胞和肿瘤微环境相互作用。通过人体微生物采样、宏基因组测序和生物信息学等确定预测性微生物生物特征并进行干预，将使患者获得临床益处。虽然目前大多数研究正在阐明肠道微生物对癌症发生发展及治疗的影响，但是很明显，肿瘤与微生态科学才刚刚开始。
【主编】
朱宝利 中国科学院微生物研究所
【副主编】
王 强 武汉科技大学医学院
郭 智 深圳市第三人民医院
【编委】（按姓氏拼音排序）
安江宏 深圳市第三人民医院
胡伟国 武汉大学人民医院
黄自明 湖北省妇幼保健院
李志铭 中山大学肿瘤防治中心
皮国良 湖北省肿瘤医院
钱从威 湖北省妇幼保健院
任 骅 深圳新风和睦家医院
谭晓华 深圳市第三人民医院
王 敏 湖北省妇幼保健院
王月乔 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院
王 钧 香港大学深圳医院
杨文燕 山东第一医科大学
魏月华 武汉大学人民医院
谢 晶 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院
张弋慧智 南方科技大学医学院
【专家顾问】（审稿专家）
沈关心 华中科技大学同济医学院基础医学院
吴清明 武汉科技大学医学院
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