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前列腺癌研究进展篇
概述
前列腺癌（PC）是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。按世界卫生组织2018年统计，在世界范围内，PC发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。我国PC的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。据估计，2015年我国PC新发病例有60300例，死亡病例约26600例。
我国的PC新发病例中在确诊时仅30%为临床局限型患者，余者均为局部晚期或远处转移的患者，这些患者无法接受根治性治疗，预后较差。针对我国的疾病特点，本学科发展报告除了将一部分篇幅用于局限性PC的诊疗以外，将更多篇幅用于晚期、去势抵抗期的诊疗，包括新型内分泌治疗、化疗、靶向治疗、核素治疗等。在未来发展方向上，也关注了人工智能的应用前景、PSMA诊疗前景和新兴靶点的药物治疗应用。可以说，多学科会诊模式下的个体化、精准治疗方式为PC指明了未来治疗的方向。
1.前列腺癌的筛查与穿刺活检
前列腺特异抗原（PSA）的检测是便捷、快速、有效的前列腺肿瘤筛查手段。在西方国家广泛开展相关筛查，由此减少了高危或者转移性前列腺癌的发生，美国前列腺癌患者5年生存率高达98%，PSA的检测功不可没。近几年，国内大城市的中老年群体常规体检均纳入血PSA检测项目，就医便捷性和可及性较高，因此相关大城市前列腺癌，特别是早中期肿瘤发生率相比全国平均水平有显著提高。
与此同时，由城市大型三甲医院牵头，联合卫计委或者医联体单位开展PSA筛查活动，能较大限度整合医疗资源，有助前列腺癌的早诊早治，减少医疗负担，值得国内各省份推广。前列腺穿刺活检及病理检测是前列腺癌诊断的金标准。伴随着前列腺多参数磁共振的运用，结合磁共振与直肠超声前列腺图像融合技术的前列腺癌靶向穿刺活检在各大医院广泛开展，大幅提高前列腺癌的检测阳性率。包括PRECISION研究、MRI-FIRST研究以及4M研究均提示，前列腺靶向穿刺能提高临床有意义前列腺癌的检出率，减少临床无意义的低危前列腺癌的检出率。
近年，一项纳入2732名前列腺多参数磁共振男性患者，比较系统穿刺术、靶向穿刺术、联合穿刺术这三种穿刺模式，结果显示三种穿刺模式中，联合穿刺出现病理升级情况的患者比例显著降低，为14.4%，明显优于系统穿刺（41.6%）和单纯靶向穿刺（30.9%）。因此，现在的前列腺精准穿刺更趋向于系统穿刺联合靶向穿刺。
另一项前瞻性研究探讨靶向穿刺活检针数，共纳入101例至少有一处病灶PI-RADS评分≥3的患者，评估其每增加一个靶向穿刺针数的累积癌症检出率，结果显示相比于靶向穿刺一针或两针，可疑病灶穿刺3针，能提高穿刺阳性率，但如果超过3针，并不能更进一步提高肿瘤检出率。另有研究表明，人工智能在活检组织Gleason评分判断上，具有更高的效率，更准确的Gleason判别。人工智能应用于前列腺癌的诊断上具有良好的前景。
2.局限高危前列腺癌新辅助治疗及外科治疗进展
2021ASCO-GU一项对于前列腺癌新辅助治疗的研究提示对于有选择的患者使用短疗程（6个月新辅助+手术）综合治疗可实现较好的无复发概率。研究者汇总分析了三个前列腺癌新辅助内分泌治疗的临床研究，都在常规内分泌治疗基础上加用了最新的药物，分别是阿比特龙、恩扎卢胺、阿比特龙+恩扎卢胺。
研究的主要终点包括新辅助治疗后肿瘤完全缓解或者微小残留的概率，以及出现这种情况后患者的生化复发概率。通过新辅助强力内分泌治疗，肿瘤完全缓解（pCR）的概率是9.4%。微小残留的概率是21.4%，约1/5。切缘阳性概率是12.8%。
随后的随访发现，如果是病理达到微小残留的患者，3年无复发率为95.2%，如果没有达到则复发率为48.7%。考虑到这些患者术后往往不采用其他辅助治疗方案，这样的随访结果提示新辅助强力内分泌治疗联合手术的模式可能使得1/5的前列腺癌达到“治愈”。
3.高危局限期激素敏感性前列腺癌的放疗
POP-RT研究[1]是一项Ⅲ期、单中心、随机对照试验，对比高危和极高危前列腺癌患者仅行前列腺放疗或行全盆腔放疗对预后的影响。这项研究纳入淋巴结阴性的前列腺癌患者，按照1：1随机分配至仅前列腺放疗组（prostate-only radiotherapy, PORT）剂量为68 Gy/25；或全盆腔放疗组（whole-pelvic radiotherapy, WPRT），剂量为前列腺68 Gy/25，盆腔淋巴结包括髂总50 Gy/25。主要终点为5年无生化复发生存（biochemical failure-free survival, BFFS），次要终点为无瘤生存（disease-free survival, DFS）和总生存（overall survival, OS）。
结果显示：WPRT组患者5年BFFS更具优势，为95.0%（95%CI：88.4～97.9），而PORT组患者5年BFFS为81.2%（95%CI：71.6～87.8）。WPRT组患者也显示出较好的5年DFS（89.5%：77.2%；HR=0.40；95%CI：0.22～0.73，P=0.002），但两组患者的OS比较无统计学意义。此项研究结果提示预防性盆腔放射治疗高危型局部晚期前列腺癌可改善患者的BFFS和DFS。
4.转移性激素敏感性前列腺癌的药物治疗敏感性前列腺癌的药物治疗
TITAN研究显示，阿帕他胺联合ADT可有效延长mHSPC患者的OS率（82.4%：73.5%；HR=0.67；P=0.005）[5]。2021年ASCO大会公布了TITAN研究的最终疗效和安全性结果。该研究共纳入1052例患者，按1：1比例随机分配接受阿帕他胺+ADT组或安慰剂+ADT组。阿帕他胺+ADT组和安慰剂+ADT组患者中位治疗持续时间分别为39.3个月和20.2个月，阿帕他胺可显著改善mCSPC患者的OS，死亡风险降低35％。
PEACE-1研究是一项在标准治疗（standard of care, SOC）基础上联合阿比特龙+泼尼松和/或局部放疗治疗mCRPC的Ⅲ期研究。此研究中SOC包括单纯ADT或ADT联合多西他赛。所有患者被分为SOC组、SOC+阿比特龙组、SOC+放疗组、SOC+阿比特龙+放疗组四个组。
2021ASCO大会报道了PEACE-1的初步结果[6]。在总体人群中，SOC联合阿比特龙可显著延长患者OS（5.7年：4.7年；HR=0.83，95%CI：0.69～0.99，P=0.034）；在ADT+多西他赛人群中，联合阿比特龙同样可显著改善患者OS（NR：4.4年；HR=0.75，95%CI：0.59～0.96，P=0.021）。SOC+阿比特龙+放疗组患者进展风险降低46%，进展时间延长接近2.3年，但中性粒细胞缺乏、高血压等不良反应需要引起重视。
5. 非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物治疗
阿帕他胺是新型第二代雄激素受体拮抗剂，SPARTAN研究[2]显示接受ADT+阿帕他胺治疗后，可显著延长nmCRPC患者的MFS（40.5个月：16.2个月）。达罗他胺与恩扎卢胺都是新型二代抗雄激素药物，ARAMIS研究[3]和PROSPER研究[4]分别证实了ADT联合此两种药物可以延长MFS（40.4个月：18.4个和36.6个月：14.7个月）。
2021年ASCO大会公布了SPARTAN研究的进一步分析结果，探索了与阿帕他胺长期疗效相关的分子标志物。进一步将所有受试者分为长期应答组与早期进展组，其中T细胞活化、T细胞刺激等与长期应答组相关，而早期进展组则与高转移风险、激素不应答及神经内分泌特征相关。此研究结果显示免疫活性高表达的患者疗效较好，相反，肿瘤血管生成和增殖相关分子高表达的患者疗效较差。
6. 新型雄激素受体阻断剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌进展
ACIS研究对阿比特龙与新型雄激素受体拮抗剂阿帕他胺的联合应用效果进行了探索[7]。将未经化疗的982例mCRPC患者分为阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组与阿比特龙+泼尼松组，主要研究终点为无影像学进展生存时间（radiologic progression-free survival, rPFS）。结果显示：阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组患者中位rPFS延长了7.4个月（24.0个月：16.6个月，HR=0.70；95％CI：0.60～0.83）。在次要研究终点中，阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组患者中位OS有延长趋势，但无统计学意义（36.2个月：33.7个月，HR=0.95；95％CI：0.81～1.11）；P=0.498。对结果进行分层分析，结果显示年龄≥75岁、有内脏转移、病理腺腔型、AR表达活性高等4个因素在阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组的生存获益更大。
7. 新靶点探索、新药研发及靶向治疗进展
铂类方案化疗在mCRPC总人群中无明显优势。但最近的一项研究发现：携带DNA损伤修复基因（DNA damage repair, DDR）突变的患者对铂类化疗似乎有更好的疗效[8]。在紫杉醇治疗失败且未接受过PARP抑制剂治疗的患者中，携带DDR突变的患者中有50%（8/16）获得PSA50应答，中位治疗时间为3.0个月；未携带DDR突变的患者中，仅有5例（共40例）达到PSA50应答，中位治疗时间为1.6个月；虽然中位OS时间无明显差异，但此研究提示我们DDR基因状态可以作为预测疗效的潜在生物标志物。
8. 放射性核素治疗转移性去势抵抗性前列腺癌进展
177Lu-PSMA-617是一种放射性配体，是继镭-223后新的核素治疗方法。VISION研究是一项随机、开放、前瞻性、国际多中心研究，评估177Lu-PSMA-617联合SOC对比SOC的疗效和安全性[9]。该研究入组了831例接受过化疗和内分泌治疗且PSMA-PET扫描阳性的mCRPC患者，按照2：1随机分配至177Lu-PSMA-617+SOC组和SOC组。
主要研究终点为rPFS和OS。177Lu-PSMA-617+SOC组的rPFS和OS分别为分别为8.7个月和15.3个月，而对照组的rPFS和OS仅为3.4个月和11.3个月，提示177Lu-PSMA-617可显著延长患者生存。在安全性方面，177Lu-PSMA-617+SOC组患者的严重不良事件率略高一些（52.7% vs 38.0%），但患者总体耐受性良好。
TheraP研究纳入了经多西他赛治疗后进展的 mCRPC 患者，患者随机化并1：1分配，分别接受 177Lu-PSMA-617 和卡巴他赛治疗[10]。研究显示 177Lu-PSMA-617 治疗组的PSA下降 ≥ 50% 的比例、ORR 和 PFS 均优于对照组。其中 177Lu-PSMA-617 组的1年无进展生存率为19%，而卡巴他赛组仅为 3%，HR 为 0.63，说明 PFS 获益显著优于卡巴他赛。在78例病灶可测量的患者中显示，177Lu-PSMA-617组对比卡巴他赛组的 ORR 为 49% vs 24%。而且从整体健康、基本功能等多项患者报告结局（PRO）的指标来看，177Lu-PSMA-617的安全性和耐受性优于卡巴他赛，3-4级的不良事件发生率显著低于卡巴他赛（33% vs 53%）。
9. PARP抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌进展
PROfound是一项前瞻性、随机对照Ⅲ期临床试验，在新型内分泌治疗失败（恩扎卢胺或阿比特龙）且携带基因突变的mCRPC患者中对比奥拉帕利与新型内分泌药物的疗效。2021ASCO-GU进一步报道了奥拉帕利在循环肿瘤DNA（ct-DNA）检出携带BRCA1、BRCA2或ATM突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的疗效。结果表明ct-DNA对于去势抵抗性前列腺癌患者而言是一种可行的检测方案，很大程度上有一致性的结果。
与通过肿瘤组织检测确定的ITT人群（HR 0.34[0.25，0.47]）相比，ct-DNA检出的BRCA1/2或ATM突变阳性患者表现出一致的rPFS改善（HR=0.33[0.21，0.53]）。这表明使用ct-DNA可能可以鉴别出能从奥拉帕利治疗中获益的携带BRCA1/2或ATM突变的患者。
通过全外显子组和低通全基因组测序等方法对TOPARP-B研究入组患者突变基因的分子特征和疗效关系进行分析后发现[11]：胚系和体系BRCA突变患者对奥拉帕利的疗效获益总体相似，其中BRCA2纯合缺失患者疗效更好。PALB2双等位基因缺失和ATM IHC表达缺失与临床获益相关。同时研究发现RAD51焦点缺失和BRCA、PALB2基因双等位突变相关，可以作为评估mCRPC患者HRR功能的生物标记物。
【主编】
叶定伟 复旦大学附属肿瘤医院
【副主编】
邢金春 厦门大学附属第一医院
魏少忠 湖北省肿瘤医院
潘铁军 广州军区武汉总医院
魏 强 四川大学华西医院
【编委】（按姓氏拼音排序）
边家盛 山东省肿瘤医院
戴 波 复旦大学附属肿瘤医院
付 成 辽宁省肿瘤医院
何朝宏 河南省肿瘤医院
姜浩文 复旦大学附属华山医院
金百冶 浙江大学附属第一医院
廖 洪 四川省肿瘤医院
牛远杰 天津泌尿研究所
涂新华 江西省肿瘤医院
王弘恺 复旦大学附属肿瘤医院
王增军 江苏省人民医院
谢晓冬 北部战区总医院（原沈阳军区总医院）
朱绍兴 浙江省肿瘤医院
参考文献
[1]Murthy V, Maitre P, Kannan S, et al: Prostate-Only Versus Whole-Pelvic Radiation Therapy in High-Risk and Very High-Risk Prostate Cancer (POP-RT): Outcomes From Phase III Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol 39:1234-1242, 2021
[2]Saad F, Cella D, Basch E, et al: Effect of apalutamide on health-related quality of life in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer: an analysis of the SPARTAN randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 19:1404-1416, 2018
[3]Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al: Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 380:1235-1246, 2019
[4]Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al: Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 378:2465-2474, 2018
[5]Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al: Apalutamide in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study. J Clin Oncol 39:2294-2303, 2021
[6]K F: A phase III trial with a 2×2 factorial design in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer: Overall survival with abiraterone acetate plus prednisone in PEACE-1. Annals of Oncology 32:S1283-S1346, 2021
[7]Saad F, Efstathiou E, Attard G, et al: Apalutamide plus abiraterone acetate and prednisone versus placebo plus abiraterone and prednisone in metastatic, castration-resistant prostate cancer (ACIS): a randomised, placebo-controlled, double-blind, multinational, phase 3 study. Lancet Oncol 22:1541-1559, 2021
[8]Mota JM, Barnett E, Nauseef JT, et al: Platinum-based chemotherapy in metastatic prostate cancer with DNA repair gene alterations. JCO precision oncology 4:355-366, 2020
[9]Morris MJ, Bono J, Chi KN, et al: Phase III study of lutetium-177-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION). Journal of Clinical Oncology 39, 2021
[10]Hofman MS, Emmett L, Sandhu S, et al: [(177)Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet 397:797-804, 2021
[11]Carreira S, Porta N, Arce-Gallego S, et al: Biomarkers Associating with PARP Inhibitor Benefit in Prostate Cancer in the TOPARP-B Trial. Cancer Discov 11:2812-2827, 2021
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