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肺癌治疗已进入免疫治疗时代，越来越多患者因接受PD-1抑制剂治疗获得更长生存。近日，国家医保局公布了2022年医保用药目录，纳入了信迪利单抗用于治疗晚期一线驱动基因阴性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。该适应症基于一项随机对照、双盲、Ⅲ期临床研究——ORIENT-11，相较于单纯化疗，一线使用信迪利单抗联合化疗治疗无EGFR敏感突变或ALK基因重排的晚期/复发性非鳞状NSCLC具有显著获益。此次，ORIENT-11研究的牵头人、中山大学肿瘤防治中心张力教授接受了采访，带我们回顾研究初心，并展望PD-1抑制剂的美好未来。
肺癌治疗已进入免疫治疗时代，越来越多患者因接受PD-1抑制剂治疗获得更长生存。近日，国家医保局公布了2022年医保用药目录，纳入了信迪利单抗用于治疗晚期一线驱动基因阴性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。该适应症基于一项随机对照、双盲、Ⅲ期临床研究——ORIENT-11，相较于单纯化疗，一线使用信迪利单抗联合化疗治疗无EGFR敏感突变或ALK基因重排的晚期/复发性非鳞状NSCLC具有显著获益。此次，ORIENT-11研究的牵头人、中山大学肿瘤防治中心张力教授接受了采访，带我们回顾研究初心，并展望PD-1抑制剂的美好未来。
问题1、近几年肺癌药物选择越来越多，您是如何考虑肺癌患者的治疗需求？
张力教授：晚期NSCLC是整个肿瘤领域中的“头号杀手”，患者的治疗效果不令人满意，总生存期（OS）也较短，因此我们一直着力于改善晚期NSCLC治疗。以前，晚期NSCLC的2年OS率不及10%，5年OS率低于5%。随着最近几年靶向治疗的兴起，驱动基因阳性NSCLC患者的生存得到了明显的改善，但仍有60%的非鳞NSCLC是驱动基因阴性的患者，这些阴性患者的预后一直没有得到很好的改善。近两年，免疫检查点抑制剂在临床上的使用取得了不错的进展，使一部分驱动基因阴性NSCLC患者的5年OS得到了明显的延长，据国外文献报道在使用了PD-1的免疫治疗后这些患者的5年OS率可达15%左右，是以往的3倍。
问题2、在设计ORIENT-11设计最初，您认为哪些因素是必不可少，让试验结果更有说服力？
张力教授：很欣慰看到ORIENT-11研究取得了阳性结果，总体来讲，该临床试验不同于其他临床试验之处有以下四点：
第一个特点是ORIENT-11研究在设计时采用了2：1的随机化比例，确保科学性和患者的利益。此前，我们已经看到进口药物帕博利珠单抗联合化疗取得了阳性结果，而信迪利单抗与帕博利珠单抗都是PD-1抑制剂，因此从伦理和患者利益的角度考虑，在获得前期研究结果的基础上减少单纯化疗组的患者例数，将试验组和对照组的随机化比例设计为2：1，在保证研究的科学性的基础上，亦充分保障了患者的利益。
第二个特点是该研究是一个安慰剂对照的双盲临床试验，证据级别更高。ORIENT-11研究是国内第一个PD-1抑制剂联合化疗用于一线治疗非鳞状NSCLC的随机对照、双盲的Ⅲ期临床试验。这就意味着无论患者基线情况如何（是否脑转移，PD-L1表达高低），患者将随机分配至治疗组或对照组，因此研究者可以更加公平、客观地判断疗效和不良反应，研究结果的偏倚也会更少，其结果的证据级别更高。
第三个特点是该研究纳入了高比例的预后差的患者，贴近临床。考虑多数肺癌患者在就诊时已是晚期，ORIENT-11研究纳入超90%IV期、14%伴有脑转移患者，更加贴近临床实际，也增加了研究结果的说服力。
第四个特点是该研究允许安慰剂组的患者在影像学疾病进展后有条件交叉接受信迪利单抗单药治疗，该设计能够更好地保证安慰剂组受试者的获益。
问题3、ORIENT-11研究在一年内两次亮相JTO，您是如何解读研究结果？
张力教授：主要从疗效、安全性以及各亚组人群进行分析。
其一，PFS、OS数据均显示出长生存获益。在PFS中位随访14.8个月之后，信迪利单抗组明显改善患者的中位PFS (9.2 vs 5.0个月; HR=0.49, 95%CI: 0.38～0.63; P<0.0001)，而信迪利单抗治疗组和化疗组未发生进展的患者比例分别为41.4%和16.8%，中位PFS的进一步延长；截至2021年1月15日，OS中位随访22.9个月，对照组有60例患者（45.8%）进展后交叉至接受信迪利单抗治疗，信迪利单抗组的中位OS仍未达到，对照组的中位OS为16.8个月(HR=0.60, 95%CI: 0.45～0.79; P=0.0003)，这表明信迪利单抗加化疗组一线治疗给患者带来了明显的长生存获益，患者一线使用免疫治疗，就能够更早获益。
ORIENT-11 PFS数据（左）和OS数据（右）
其二，安全耐受，无新增不良反应信号。常见不良事件（发生率≥20%）主要为血液学毒性和胃肠道反应，信迪利单抗联合化疗未显著增加不良事件发生率。免疫相关不良事件（irAE）整体发生率和3-5级发生率都较低，均小于10%。
其三，各亚组人群均获益。最新发表的亚组数据分析结果显示，无论患者PD-L1表达水平如何、是否伴有脑转移，信迪利单抗联合化疗的免疫联合方案均能够带来更好的生存获益，这进一步提示了免疫治疗一线使用的必要性。免疫治疗的“长拖尾效应”，可以让合适的患者长期生存，这是过往的治疗方案所无法达到的效果，只有更长生存期，才能够给患者带来更多机会
信迪利单抗组和化疗组分析结果
问题4、ORIENT-11研究硕果累累，PRO分析近期又亮相在ESMO-IO大会，您是如何解读？
张力教授：近年来， 医疗实践越来越重视患者在就医过程中的感受及参与，临床医学逐渐从单纯“治病”的生物医学模式发展到 “治人”的生物-心理-社会医学模式。患者报告结局(Patient-Reported Outcome，PRO)作为一种新型临床结局指标获得越来越多的关注，正逐步成为实践“以患者为中心”新型医疗模式的重要工具。ORIENT-11研究的PRO结果让我们很欣喜看到，从患者本身治疗评价角度出发，信迪利单抗治疗延缓了肿瘤恶化，减轻疼痛症状并保证了生存质量。这份分析数据进一步巩固了ORIENT-11研究中信迪利单抗联合化疗用于治疗晚期一线非鳞状非小细胞肺癌的卓越疗效和安全耐受。这里我还要向大家汇报一下：ORIENT-11的最终随访结果已经投稿明年的欧洲肺癌大会（ELCC-2022），请大家拭目以待ORIENT-11最终的OS数据。
信迪利单抗显著延缓了疾病恶化
问题5、根据国家医保局的公布结果，信迪利单抗新增晚期一线非鳞状NSCLC医保适应症，请您谈谈展望
张力教授：药物可及性是将患者生存获益达到最大化的重要前提。因为即便是再好的治疗理念，再好的治疗药物，如果没有可及的药物，则难以达成目标。信迪利单抗作为首个进入国家医保药品目录的免疫检查点抑制剂，切实提高了免疫检查点抑制剂这类创新生物药在我国的可及性。非常高兴看到，此次信迪利单抗非鳞状NSCLC适应症列名国家医保目录，让更多的老百姓能用的起国际品质的抗肿瘤药物！
备注：仅供医学药学专业人士学术交流使用
参考文献：
1.Yang Y, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2020 Oct;15(10):1636-1646
2.Yang Y, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2021 Dec;16(12):2109-212
3.Fang J. et al. 2021 ESMO IO poster 94P
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