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腹膜肿瘤未来展望篇
概述
腹膜肿瘤分为原发性和继发性。腹膜肿瘤缺乏特异性临床表现，直到疾病进展到一定阶段，才易被临床诊断。由于腹膜肿瘤患者数量多、治疗难度大、效果不明显，腹膜肿瘤的治疗很早就受到医学界关注，但其疗效一直未取得突破性进展，该病引起的难治性腹水、腹痛、肠梗阻等并发症也未能获得满意的治疗效果。但经过临床40余年的临床研究，目前已经探索出肿瘤细胞减灭术（Cytoreductive Surgery, CRS）联合腹腔热灌注化疗（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC）的全新治疗理念，CRS手术能最大限度切除受肿瘤累及的器官及浆膜，HIPEC则通过热疗、化疗、热化疗协同及机械冲刷作用杀死游离癌细胞和清除细小的残余肿瘤组织，预防腹膜癌及腹膜转移癌治疗后复发，显著提高腹膜肿瘤的综合治疗效果。CRS+HIPEC在治疗腹盆腔恶性肿瘤种植播散、复发转移，提高患者生存率和改善病人生存质量方面疗效明显，现已在临床上广泛推广应用。
1.在基因层面指导PC患者行CRS+HIPEC治疗
基因的不同会导致人类个体的差异。在现代医学环境下，医生根据患者的疾病进行治疗，往往会产生千差万别的治疗效果，这是因为不同的基因导致患者对治疗的敏感程度的差异。将基础研究扩展到基因层面上，指导PC患者准确进行CRS+HIPEC治疗，让每一位PC患者都能从治疗中得到最佳疗效。基础研究还可包括：①基因在腹膜癌形成中的调控机制；②腹膜癌病变所涉及的信号通路；③HIPEC在腹膜癌治疗中的分子机制等；④胃癌分子分型（或表型）与腹膜转移发生机制之间的联系；⑤CRS+HIPEC疗效预测的生物标志物的探索和研究。通过了解疾病内在机制，进一步开展有效治疗，甚至彻底治愈PC。
2.加强腹膜转移机制的研究，寻找治疗决策的标志物
分子功能在胃癌腹膜转移中尚未得到广泛检测。Tanaka等[9]对98例患者的恶性腹水进行全面多组学分析，包括有全基因组测序、RNA测序、DNA甲基化和增强子图谱。通过与原发性胃癌相比，酪氨酸激酶受体和MAKP信号转导通路检出的概率更高。此外，约近半基因可通过基因治疗进行改变。将晚期胃癌形成的腹水分为两类分子亚型，一类为在ELF3、KLF5和EHF基因座表现活跃的超强增强子（SEs），另一类为通过SMAD3 SE激活和高表达转录增强因子TEF-1（TEAD1）调控的转化生长因子-β（TGF-β）。在TGF-β亚型中，抑制TEAD通路可减少药物耐药情况的发生，这也表明在难治性胃癌的此种分子亚型中，分子检测可为指导治疗提供新的治疗策略。
3.提供CRS+HIPEC治疗PC的高级别循证医学证据
原发性和涵盖多种不同原发部位的继发性PC是多种癌种的一大类集合体。CRS+HIPEC治疗于每一个不同种类和分期的PC都会有不同的治疗效果。因此，是否进行CRS+HIPEC和如何选用化疗药物及剂量于每一类PC都需要有高级别循证医学证据的支持。目前国内有关HIPEC的研究报道，多为方法介绍和回顾性临床疗效分析，仍缺乏大数据、多中心的临床研究。国内专家学者面对此类问题，应积极开展多中心临床研究，可喜的是现已取得阶段性研究成果（如广州医科大学附属肿瘤医院崔书中教授牵头的多中心临床研究HIPEC-01和HIPEC-06研究），期望不久的将来有更多高级别循证医学证据支持PC的治疗。
4.制定一套完整的HIPEC临床规范应用标准
HIPEC技术经国内外专家学者多年来的探索，现应用于临床已经非常成熟。特别是国内研制出的高精度HIPEC设备，具有高精度控温和测温、高精度调节灌注流量、自动化程度先进等优势，为HIPEC治疗保证安全性的同时，大幅度提高HIPEC的治疗效果。但目前各大医疗机构采用的HIPEC设备和技术操作参差不齐，HIPEC缺少统一的设备准入要求、技术操作和术后管理等治疗标准，并发症时有报道。制定一套完整的HIPEC临床规范应用标准显得极其重要，国内相关领域专家需就此为更安全、高效地运用HIPEC治疗贡献出一份力量。
5. HIPEC在转移性腹膜癌中的临床研究仍需不断完善
尽管PRODIGE7的研究结果为阴性[4]，世界众多专家学者仍坚持认为不能全面否定HIPEC在结直肠癌PC的治疗作用，也不会影响临床继续采用CRS+HIPEC作为核心的综合治疗策略。首先，不能根据一项临床试验结果简单判定CRS+HIPEC在结直肠癌PC治疗中的地位。本临床研究纳入的患者为PCI＜25，通过从亚组的结果进行分析，PCI处于11至15之间的患者仍能从HIPEC的治疗中获益，而小于11或大于15的患者均未能从HIPEC的治疗中获益，可见PCI也可能是HIPEC治疗的一项指征。奥沙利铂的局部反应与暴露时间有重要关系，延长奥沙利铂在腹腔灌注中的治疗时间可显著提高HIPEC的治疗效果。HIPEC的最长给药时间可为120分钟，然而在PRODIGE7研究中的奥沙利铂的治疗时间仅为30分钟。必须设计更完善的临床试验方案，以解决该项研究所遗留的问题，来切实解答HIPEC在结直肠癌PC患者中的治疗价值。在将来，以奥沙利铂为基础的HIPEC的治疗剂量的持续作用时间的相关研究值得进一步开展。此外，如若更换其他HIPEC化疗药物和改善HIPEC操作的具体模式是否会对HIPEC治疗产生明显的获益，这些都需要进一步探索明确。未来可将具有潜在可切除的结直肠癌PC患者转介到专家中心进行规范化治疗，同时进一步系统性评估HIPEC的治疗作用。
6.进一步提高胃癌生存率
如何进一步提高胃癌生存率，仍需做大量的工作。如：①推动早筛早诊工作，提高早诊率，这是提高生存率的根本出路；②通过学术研讨和学术宣讲，推动规范化诊疗下沉到基层，使全国各地的胃癌患者都能接受到规范化的诊疗；③提高临床研究水平，积累中国本土的数据，为国内外权威指南的修订提供中国的循证医学证据；④提高外科和内科的精准治疗水平，使包括病理分子分型在内的基础研究更好地为临床决策提供指导，真正做到治疗的个体化和精准化。在胃癌PC治疗方面，如进一步深入研究腹膜转移的微环境、组织学微环境和免疫微环境，治疗中加用靶向药物或免疫药物（CAR-T、PD-1）等，这都是未来的研究重点，也是根治腹膜转移的出路。
7. HIPEC临床应用的未来展望
梁寒教授在2021年发表的HIPEC在PC的应用现状的综述[5]里也详细讨论了关于HIPEC在临床应用的未来展望。其中包括有为了规范HIPEC操作标准，国内先后制定了详细的国内HIPEC规范标准。在此标准上，使前瞻性、多中心、大样本的临床研究变得更加简易。利用生物信息学和大数据技术，分析HIPEC在PC治疗中的调控机制，明确影响HIPEC治疗的关键性因素，对患者在行HIPEC治疗前，进行全面评估，从而制定合理的治疗方案，此对改善患者预后具有重要意义。同时，对HIPEC并发症发生的相关因素进行系统性分析，规范手术操作方式，减少围手术期不良事件的发生也是未来重点研究对象之一。此外，研究HIPEC与其他药物结合的治疗方案，发挥HIPEC药液与肿瘤直接接触的独特优势，提高微环境药物浓度，能为优化治疗方案提供新的思路。
总结
以往PC被视为肿瘤晚期，治疗效果往往不理想，故常采用保守对症治疗。随着治疗理念的不断提升，PC逐渐被认为是一种区域性癌转移，经积极的CRS+HIPEC治疗，可有效控制疾病进展，部分患者甚至达到临床治愈。在取得积极进步的同时，需认识到PC治疗的道路仍然漫长，继续深入临床和基础的研究探索，将PC的治疗争取提升至新的高度。
随着现代生物技术的发展和大量HIPEC临床应用带来的技术要求，HIPEC在理论和技术上要求精准化和规范化，国内学者研发了中国腹腔热灌注化疗（China Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, C-HIPEC）技术，建立了高精度、大容量、持续循环、恒温灌注的C-HIPEC技术方法，制订了C-HIPEC技术标准，是目前国际领先的温度控制技术，已在我国广泛推广应用。C-HIPEC包含了精准控温、精准定位和精准清除三大新理念，在中晚期腹腔恶性肿瘤的综合治疗中具有重要意义，主要模式包括：
① 预防模式：肿瘤根治术（CIS）CIS+HIPEC，即C-HIPEC，适用于腹膜转移高风险患者根治性切除术后预防腹膜转移的治疗。
② 治疗模式：肿瘤细胞减灭术（CRS）CRS+HIPEC，即C-HIPEC，CRS术后残余瘤直径<0.25 cm的满意减瘤PC患者，CRS手术联合C-HIPEC，部分患者有可能达到临床治愈。
③ 转化模式：Conversion+HIPEC，即C-HIPEC，C-HIPEC对于首诊时已经合并大量腹水或者腹腔广泛转移的患者，可先行C-HIPEC治疗，清除或缩小PC结节，待患者病情明显好转、腹水减少或消失，联合全身治疗使PC及原发病灶缩小的情况下，有可能转化为第二种治疗模式CRS+HIPEC，达到成功转化治疗的目的，以改善患者生存质量、提高长期生存率。
【主编】
崔书中 广州医科大学附属肿瘤医院
【副主编】
朱正纲 上海交通大学医学院附属瑞金医院
王西墨 天津市南开医院
梁 寒 天津医科大学肿瘤医院
李 雁 首都医科大学附属北京世纪坛医院
丁克峰 浙江大学医学院附属第二医院
林仲秋 中山大学孙逸仙纪念医院
姜小清 海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）
【编委】（按姓氏拼音排序）
蔡国响 复旦大学附属肿瘤医院
胡建昆 四川大学华西医院
揭志刚 南昌大学第一附属医院
刘建华 河北医科大学第二医院
彭 正 中国人民解放军总医院
陶凯雄 华中科技大学同济医学院附属协和医院
熊 斌 武汉大学中南医院
张相良 广州医科大学附属肿瘤医院
周岩冰 青岛大学附属医院
参考文献
[4]Quenet, F., et al., Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus cytoreductive surgery alone for colorectal peritoneal metastases (PRODIGE 7): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021. 22(2): p. 256-266.
[5]詹宏杰,梁寒. 腹腔热灌注化疗在腹膜癌中的应用现状. 肿瘤防治研究, 2021. 48(4): p. 327-332.
[9]Tanaka, Y., et al., Multi-omic profiling of peritoneal metastases in gastric cancer identifies molecular subtypes and therapeutic vulnerabilities. Nat Cancer, 2021. 2(9): p. 962-977.
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