概述

PD-1（程序性死亡受体1），是一种重要的免疫抑制分子，为免疫球蛋白超家族，是一个288氨基酸残基的膜蛋白。其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-1和PD-L1结合启动T细胞的程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。

PD-1至少有两个配体，一个是PD-L1，一个是PD-L2；PD-L1至少有两个配体，一个是PD-1，一个是CD80；PD-L2至少有两个配体，一个PD-1，一个是RGMB。

PD-1是免疫检查点，通过两种机制防止自身免疫。首先，它促进淋巴结中抗原特异性T细胞的凋亡（程序性细胞死亡）。其次，它减少了调节性T细胞（抗炎，抑制性T细胞）的细胞凋亡。

PD-1抑制剂是阻断PD-1的一类新药，可激活免疫系统以攻击肿瘤，并用于治疗某些类型的癌症。

人类中的PD-1蛋白由PDCD1基因编码。PD-1是一种细胞表面受体，属于免疫球蛋白超家族，在T细胞和pro-B细胞上表达。PD-1结合两个配体，PD-L1和PD-L2。

发现历史

在参与细胞凋亡的基因筛选中，Yasumasa Ishida，Tasuku Honjo及其同事于1992年在京都大学发现并命名为PD-1。1999年，同一组证明PD-1被敲除的小鼠易患自身免疫性疾病，因此认为PD-1是免疫应答的负调节因子。

结构

PD-1是288个氨基酸的I型膜蛋白。PD-1是扩增的CD28/CTLA-4家族T细胞调节剂的成员。蛋白质的结构包括细胞外IgV结构域，其后是跨膜区和细胞内尾。细胞内尾部含有位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序和基于免疫受体酪氨酸的开关基序中的两个磷酸化位点，这表明PD-1负调节T细胞受体TCR信号。这与配体结合后SHP-1和SHP-2磷酸酶与PD-1的细胞质尾部的结合一致。此外，PD-1与配体的结合上调E3-泛素连接酶CBL-b和c-CBL，触发T细胞受体下调，抑制T细胞的活化及细胞因子的释放。PD-1在活化的T细胞，B细胞和巨噬细胞的表面上表达，表明与CTLA-4相比，PD-1更广泛地负调节免疫应答。

功能

几个证据表明PD-1及其配体负调节免疫反应。已经显示PD-1敲除小鼠分别在C57BL/6和BALB/c背景上发展出狼疮样肾小球肾炎和扩张性心肌病。在体外，用PD-L1-Ig处理抗CD3刺激的T细胞导致T细胞增殖和IFN-γ分泌减少。IFN-γ是一种促进T细胞炎症活性的关键促炎细胞因子。减少的T细胞增殖也与减弱的IL-2分泌相关，并且这些数据一起表明PD-1负调节T细胞应答。

使用PD-L1转染的DC和表达PD-1的转基因（Tg）CD4和CD8T细胞的实验表明CD8T细胞更易受PD-L1的抑制，尽管这可能取决于TCR信号传导的强度 。与负调节CD8T细胞反应的作用一致，使用慢性感染的LCMV病毒载体模型，Rafi Ahmed的研究表明，PD-1-PD-L1相互作用抑制病毒特异性CD8的效应功能的激活，扩增和获得T细胞，可以通过阻断PD-1-PD-L1相互作用来逆转。

PD-L1在肿瘤细胞上的表达通过PD-1与效应T细胞的结合来抑制抗肿瘤活性。PD-L1在肿瘤中的表达与食管癌，胰腺癌和其他类型癌症的存活率降低相关，突出了该途径作为免疫治疗的靶标。触发PD-1，在单核细胞上表达并在单核细胞活化时上调，其配体PD-L1诱导IL-10产生，其抑制CD4 T细胞功能。

在小鼠中，当注射抗CD3抗体并且大量胸腺细胞经历凋亡时，在胸腺中诱导该基因的表达。在BALB / c背景上培育的该基因缺陷的小鼠出现扩张性心肌病并死于充血性心力衰竭。这些研究表明，该基因产物在T细胞功能中也可能是重要的，并有助于预防自身免疫疾病。

PD1在CD8 + T细胞上的过表达是T细胞耗竭的指标之一（例如在慢性感染或癌症中）。

临床意义

癌症

PD1的配体PD-L1在几种癌症中高度表达，因此PD1在癌症免疫逃避中的作用已得到很好的证实。正在开发用于增强免疫系统的靶向PD-1的单克隆抗体用于治疗癌症。许多肿瘤细胞表达PD-L1，一种免疫抑制PD-1配体;抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用可以增强体外T细胞反应并介导临床前抗肿瘤活性。这被称为免疫检查点封锁。

使用抗PD1和抗CTLA4治疗剂的联合治疗已成为检查点抑制领域内的重要肿瘤治疗。

已显示PD1和CTLA4抗体的组合在治疗多种癌症中比单独的任一种抗体更有效。两种抗体的作用似乎并不多余。抗-CTLA4治疗导致增强的抗原特异性T细胞依赖性免疫反应，而抗-PD-1似乎重新激活CD8 + T细胞裂解癌细胞的能力。

在临床试验中，尽管由于抗-CTLA4治疗引起的毒性水平增加，联合治疗已被证明可有效减少对单一共抑制性阻断无反应的患者的肿瘤大小。诱导高达十倍的更高数目的CD8+T细胞正在积极浸润肿瘤组织的PD1和CTLA4的组合。作者假设较高水平的CD8+T细胞浸润是由于抗-CTLA-4抑制CD4 T细胞向T调节细胞的转化，并进一步降低了抗-PD-1的T调节抑制。这种组合促进了对肿瘤的更强的炎症反应，从而减小了癌症的大小。最近，FDA于2015年10月批准了一种抗CTLA4联合治疗（ipilimumab）和抗PD1（nivolumab）。

使肿瘤接受抗PD1治疗所必需的分子因子和受体仍然未知。癌细胞表面上的PDL1表达起重要作用。PDL1阳性肿瘤对组合治疗的反应可能性是其两倍。然而，PDL1阴性肿瘤患者对抗PD1的反应也有限，这表明PDL1表达不是治疗有效性的绝对决定因素。

肿瘤中较高的突变负荷与抗PD-1治疗的较大效果相关。在临床试验中，受益于抗PD1治疗的患者患有癌症，例如黑素瘤，膀胱癌和胃癌，其平均突变数中位数高于对治疗无反应的患者。然而，较高的肿瘤负荷与PD-1免疫阻断的临床有效性之间的相关性仍然不确定。

2018年诺贝尔医学奖授予James P Allison和Tasuku Honjo，“因为他们通过抑制负免疫调节来发现癌症治疗”。

抗PD-1疗法

主要文章：PD-1和PD-L1抑制剂

已经开发了许多靶向PD-1受体的癌症免疫治疗剂。

一种这样的抗PD-1抗体药物nivolumab（Opdivo-Bristol-Myers Squibb）在一项临床试验中对非小细胞肺癌，黑色素瘤和肾细胞癌产生完全或部分反应296名患者。结肠癌和胰腺癌没有反应。Nivolumab（Opdivo，Bristol-Myers Squibb）于2014年7月在日本获得批准，2014年12月由美国FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。

Pembrolizumab（Keytruda，MK-3475，Merck）也是针对PD-1受体的，于2014年9月被FDA批准用于治疗转移性黑素瘤。Pembrolizumab已于2015年3月通过英国早期药物计划（EAMS）向英国的晚期黑色素瘤患者开放。它正在美国用于肺癌，淋巴瘤和间皮瘤的临床试验。它已经取得了成功，副作用很小。药物制造商应向FDA提交申请，以便批准用于这些疾病。2015年10月2日，Pembrolizumab被FDA批准用于其他治疗后疾病进展的晚期（转移性）非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2018年12月，国产抗肿瘤创新药——信迪利单抗注射液（Sintilimab Injection）注册申请获得国家药品监督管理局批准，用于治疗经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。信迪利单抗注射液为重组全人源免疫球蛋白G（IgG4）型抗程序性死亡受体-1（Programmed Cell Death 1，PD-1）单克隆抗体，通过结合PD-1并阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，解除免疫抑制效应，激活T细胞功能，增强T细胞对肿瘤的免疫监视能力和杀伤能力，产生肿瘤免疫应答。

由中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授牵头开展的达伯舒Ⅱ期临床研究（ORIENT-1）论文，作为封面文章刊发在2019年第一期《柳叶刀·血液学》上。研究结果显示，其疗效与进口的同类药品不相上下。除了第一个适应症R/RcHL，目前该药还在进行20多项临床试验，在治疗肺癌、胃癌、肝癌等方面展示出良好的前景。

2019年12月， PD-1抗体药物——替雷利珠单抗注射液（Tislelizumab）在国内获批上市。替雷利珠单抗注射液为中国首个获批尿路上皮癌适应症的PD-1单抗、全球唯一取得晚期NSCLC一线联合化疗及二线单药治疗全人群获益的PD-1/L1抗体药物。百济神州与诺华就百泽安在多个国家的开发与商业化达成授权合作，使国产 PD-1 抗体得以惠及全球更多的肿瘤患者。

替雷利珠单抗注射液是一款人源化lgG4抗程式性死亡受体1(PD-1)单克隆抗体，已先后获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤和局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗，以及联合化疗用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的新适应症。用于晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。同时，NMPA已附条件批准百泽安用于治疗至少经过一种全身治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

中国国家药品监督管理局药品审评中心已受理百泽安的四项新适应症上市申请，且正在审评过程中，包括用于治疗既往接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者；用于既往经治疗、局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)实体瘤患者；用于治疗既往接受过一线标准化疗后不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者和用于一线治疗复发或转移性鼻咽癌(NPC)患者的新适应症上市申请。

此外，百泽安®联合化疗用于治疗晚期一线非鳞状非小细胞肺癌的新适应症上市申请、用于治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者的新适应症、以及用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的新适应症上市申请也已被NMPA受理。

2020年12月28日，国家医保局、人力资源和社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，百泽安（替雷利珠单抗）成功进入医保目录。2021年3月1日起百泽安（替雷利珠单抗）公布新价格，单支价格2180元/100mg，降幅高达80%。

2020 年底，替雷利珠单抗被纳入2020年新版国家医保药品目录， 为国内肿瘤患者带来可负担的治疗新选择。

百泽安是最早在海外开展临床试验且目前拥有全球临床试验数量最多的国产PD-1单抗，目前拥有包含6项国际多中心研究在内的共计17项注册性临床试验正在开展。 

百泽安®联合化疗用于治疗晚期一线非鳞状非小细胞肺癌的3期临床试验（RATIONALE 304研究）数据显示，相比于单纯化疗，百泽安®联合化疗的治疗方案降低了患者36%的疾病进展风险，延长了患者的中位生存期（9.7个月 vs 7.6个月），提高了缓解率（57% vs 37%），同时改善了缓解持续时间（8.5个月 vs 6.0个月），而且安全性和耐受性良好。

该药物在抗体Fc段进行了独特的结构改造，减少了与巨噬细胞表面FcγR的结合作用，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了因效应T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效[10]。其特有的抗原结合表位，在PD-1上的结合面与肿瘤的PD-L1大范围重叠，能够更大限度地阻断PD-1与肿瘤PD-L1的结合，且亲和力较高。

在中国和全球范围内正在进行15项可能启用注册的临床试验，包括11项3期试验和4项关键的2期试验 。 覆盖肺癌、肝癌、食管鳞状细胞癌、胃癌等高发癌种。

靶向PD-1受体（检查点抑制剂）的早期发育中的其他药物是Pidilizumab（CT-011，Cure Tech）和BMS-936559（Bristol Myers Squibb）。既Atezolizumab（MPDL3280A，Roche）和Avelumab（默克公司，德国达姆施塔特&辉瑞）靶向类似PD-L1受体。

2021年6月23日宣布，国家药品监督管理局(NMPA)已批准其抗PD-1抗体百泽安（替雷利珠单抗）用于晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。同时，NMPA已附条件批准百泽安用于治疗至少经过一种全身治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

百泽安此次获批是基于一项全球多中心的关键2期临床试验RATIONALE 208研究。该研究旨在评估单药用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）患者的疗效和安全性。该研究入组了来自亚洲和欧洲的8个国家和地区的249例HCC患者，包括122例中国患者。所有入组患者中，二线患者占比55.4%，三线及后线患者占比44.6%，乙肝病史患者占51.4%，丙肝病史患者占14.5%。值得一提的是，虽然RATIONALE208研究入组患者基线水平差，病情复杂，恶性程度高，但仍然取得了良好的研究结果，中位无进展生存期（PFS）达2.7个月，中位总生存期（OS）达13.2个月，患者的客观缓解率（ORR）达13.3%，其中近80%的患者持续缓解时间超过一年。此外，RATIONALE 208 研究中展现出了百泽安对于肝癌患者的深度缓解作用，有患者通过百泽安的单药治疗达到了完全缓解（CR）。

2021年9月13日，百济神州抗PD-1抗体药物百泽安的新药上市申请获美国食品药品监督管理局（FDA）正式受理，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。