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引用格式 赫捷, 李霓, 陈万青, 等. 中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):243-268. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210119-00060.
赫捷1 李霓1 陈万青1 吴宁1 沈洪兵2 江宇3 李江1 王飞1 田金徽4
中国肺癌筛查与早诊早治指南制定顾问组 中国肺癌筛查与早诊早治指南制定专家组 中国肺癌筛查与早诊早治指南制定工作组
1国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 100021；2南京医科大学公共卫生学院 省部共建肿瘤个体化医学协同创新中心 211166；3中国医学科学院北京协和医学院群医学及公共卫生学院 100730；4兰州大学循证医学中心 730000
通信作者：赫捷，国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科，100021，Email：hejie@cicams.ac.cn
摘要】肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。筛查与早诊早治是降低人群肺癌死亡率的有效措施。制定符合中国国情的肺癌筛查与早诊早治指南，将极大推进中国肺癌筛查的同质性和优质性，提高肺癌筛查的效果。指南受国家卫生健康委员会疾病预防控制局委托与指导，由国家癌症中心发起，联合多学科专家共同制定。指南整合近年来国内外在肺癌筛查与早诊早治方面的新进展，同时考虑中国国情和肺癌筛查的实际经验，根据世界卫生组织指南制定手册的原则和方法，针对肺癌筛查过程中的筛查人群、技术、流程等给出了详细的循证推荐，旨在规范肺癌筛查与早诊早治实践，提升中国肺癌防控效果。
【主题词】肺肿瘤；筛查；指南
DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20210119-00060
一、引言
恶性肿瘤是威胁我国居民生命健康的重大慢性疾病。2015年中国肿瘤登记数据显示，我国恶性肿瘤新发病例约392.9万，死亡病例约233.8万。恶性肿瘤负担呈现逐年上升趋势，防控形势日益严峻。而所有恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率均位居首位。2000—2011年，中国男性和女性的肺癌发病与死亡总数均呈持续增高趋势。GLOBOCAN 2020数据显示，中国肺癌发病数和死亡数分别占全球的37.0%和39.8%，肺癌防治是我国恶性肿瘤防控面临的重大挑战。
我国肺癌病例的发现以临床晚期居多。2012—2014年，中国ⅢA～Ⅳ期肺癌的占比为64.6%。我国肺癌年龄标化5年生存率在2003—2015年间略有上升，但仍不超过20.0%，总体5年生存率偏低。肺癌患者的生存时间与其临床诊断发现的早晚密切相关。有研究显示，肺癌5年生存率随着诊断分期的升高而降低，Ⅰ期患者的5年生存率为55.5%，而Ⅳ期仅为5.3%。国内外证据表明，对肺癌高风险人群进行低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography, LDCT）筛查，可以早期发现肺癌，改善预后，降低肺癌死亡率。2005年起，我国相继开展多项包含肺癌筛查在内的国家重大公共卫生服务专项，如农村癌症早诊早治项目和城市癌症早诊早治项目，逐步建立起我国肺癌筛查和早诊早治工作网络，切实提高了我国居民肺癌筛查参与率和早诊率，降低了死亡率。
在加快推进“健康中国行动”战略背景下，国务院明确提出要加强恶性肿瘤早期筛查，制定推广技术指南，有序扩大筛查范围，努力使居民少患癌、不患癌，提高生活质量。国家癌症中心积极践行国家癌症防控战略部署并推进恶性肿瘤筛查与早诊早治工作。然而，各地区医疗水平的差异以及缺乏统一的肺癌筛查技术规范等现状，制约着我国肺癌筛查与早诊早治工作的效果与收益。
为了推进我国肺癌筛查服务的规范化、均质化和优质化，本指南基于肺癌筛查专家共识、国内外肺癌筛查指南规范、大型肺癌筛查项目经验及我国实际国情，结合肺癌筛查相关研究进展，重点针对高风险人群、筛查技术、筛查流程、筛查组织要求及筛查结果管理等方面进行归纳整合，提出适合我国肺癌高风险人群的筛查推荐意见，为流行病学、影像科、呼吸科、胸外科、肿瘤科、病理科等相关学科的医师及工作人员，尤其是基层医务人员提供科学的、适用的、可操作性强的肺癌筛查指导。
二、指南形成方法
1. 指南发起机构与专家组成员：本指南受国家卫生健康委员会疾病预防控制局委托与指导，由国家癌症中心发起，联合多学科专家共同制定。指南制定启动时间为2020年4月9日，定稿时间为2021年1月17日。
2. 指南工作组：本指南成立了指南制定工作组，涵盖了肿瘤学、外科学、影像学、病理学、流行病学和卫生经济学等多学科专家。证据的检索和评价由国家癌症中心、南京医科大学、北京协和医学院合作完成。所有工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南直接的利益冲突。
3. 指南使用者与应用的目标人群：本指南适用于各级医疗机构及体检中心开展肺癌筛查。指南的使用者为各级医疗机构及体检中心的医务工作者，包括流行病学、影像科、胸外科、肿瘤科、放射治疗科、检验科和病理科等筛查相关学科医师及工作人员。指南推荐意见的应用目标人群为有意向或适宜接受肺癌筛查的受检者。
4. 临床问题的遴选和确定：本指南工作组通过系统查阅国内外肺癌筛查领域已发表的系统评价和指南，以及对全国28个省、自治区、直辖市各个层次的临床医师开展第1轮问卷调研，初步拟定了23个临床问题。第2轮问卷调查邀请全国50位临床医师对拟定临床问题进行重要性评价，并通过指南指导委员会内部网络视频会议，最终遴选出本指南拟解决的19个临床问题。
5. 证据的检索：指南制定工作组成立了证据检索与评价小组，针对最终纳入的关键问题，按照人群、干预、对照和结局原则对其进行多源中文和英文数据库检索，具体检索数据库包括PubMed、Embase、Clinicaltrial.org、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据库和维普资讯网。此外，也对肺癌筛查相关综述和指南的参考文献进行滚雪球检索。
6. 证据的评价与分级：证据质量评价小组对纳入的随机对照试验采用Cochrane Reviewer′s Handbook5.0.1标准进行评价，对纳入的队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表进行评价，对病例系列研究采用英国国立临床优化研究所的评价工具进行评价，对指南等使用开发指南研究和评估工具Ⅱ（AGREE Ⅱ）进行评价。评价过程由2人独立完成，若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。使用推荐意见分级的评估、制定及评价（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation， GRADE）方法对证据质量和推荐意见进行分级，见表1。
7. 推荐意见的形成：本指南工作组基于证据评价小组提供的国内外证据，同时考虑我国筛查目标人群的偏好和价值观、干预措施的成本和利弊后，初步拟定了肺癌筛查临床问题推荐意见。指南制定工作组先后2次以德尔菲法通过邮件形式发至相关专家进行意见征求，并于2020年11月进行了一轮面对面评议。在对推荐意见进行了进一步修改后，于2020年12月再次以德尔菲法通过邮件形式发至相关专家进行意见征求形成共识。
8. 指南的传播、实施与更新：指南发布后，指南工作组将主要通过以下方式对指南进行传播和推广：（1）在相关学术会议中对指南进行解读；（2）有计划地在中国部分省份组织指南推广专场会议，确保基层的恶性肿瘤筛查工作人员充分了解并正确应用本指南；（3）在学术期刊和书籍出版社公开发表本指南；（4）通过媒体等进行推广。指南工作组将综合临床实践的需求与证据产生的进展，并参考更新指南报告清单CheckUp，对本指南进行更新。计划每3年对本指南的推荐意见进行更新。
三、流行病学
（一）问题1：我国肺癌发病率、死亡率和生存率情况
（A）我国肺癌疾病负担重
（B）我国肺癌发病率呈上升趋势，并呈现出地区、性别和年龄差异
（C）我国肺癌死亡率呈上升趋势，并呈现出地区、性别和年龄差异
（D）我国肺癌5年生存率近年来总体没有明显改善
肺癌是全球负担最重的恶性肿瘤之一。据GLOBOCAN估计，2020年全球新发肺癌病例约220万，占全部恶性肿瘤的11.4%，死亡病例约180万，占恶性肿瘤相关死亡的18.0%。我国是肺癌发病率最高的国家之一，中国肿瘤登记中心数据显示，2015年我国新发肺癌病例78.7万例，其中男性52.0万例，女性26.7万例，占全部恶性肿瘤发病的20.0%。全国肺癌发病率（粗率）为57.3/10万，其中男性和女性分别为73.9/10万和39.8/10万。城市地区的肺癌发病率为59.7/10万，农村地区为54.2/10万；城市和农村地区的肺癌发病率均位列恶性肿瘤发病率的第1位。2015年中国肺癌死亡病例63.0万例，其中男性43.3万例，女性19.7万例，占全部恶性肿瘤死亡的27.0%。全国肺癌死亡率为45.9/10万，其中男性死亡率（61.5/10万）高于女性（29.4/10万）。
近年来，我国肺癌发病率呈现上升趋势，2000—2014年间，城市地区男性和女性的肺癌年增长率分别为3.0%和4.0%，而农村地区相应年增长率分别为5.3%和7.0%。从东、中、西三大经济地区来看，肺癌的发病率也存在着较大差异，其中东部地区的肺癌发病率最高（62.7/10万），中部次之（57.5/10万），西部最低（49.9/10万）。肺癌发病率在44岁之前处于较低水平，45岁之后快速上升，80～84岁达到高峰（400.5/10万），其后下降。城市地区和农村地区的肺癌年龄别发病率趋势相似。
1987—2014年间，我国城市与农村地区肺癌死亡率的逐年变化情况有所不同，城市地区肺癌死亡率在20～74岁组逐年下降，而>75岁组逐渐上升；农村地区在低年龄组（≤50岁）无明显下降趋势，而在高年龄组（>50岁）呈明显上升。分地域来看，城市肺癌死亡率（47.5/10万）高于农村（43.9/10万）。从东、中、西三大经济地区来看，东部地区的肺癌死亡率最高（49.6/10万），中部次之（47.0/10万），西部最低（40.0/10万）。我国肺癌死亡率在44岁以前的人群中处于较低水平，45岁以后快速上升，80～84岁达到峰值（416.0/10万），其后有所下降。城市地区和农村地区的肺癌年龄别死亡率趋势相似。
肺癌是预后较差的恶性肿瘤之一。基于全球61个国家的预后数据显示，肺癌年龄标化的5年生存率仅为10.0%～20.0%。尽管在过去几十年中，我国肺癌的诊疗水平取得了较大的进步，但目前肺癌预后仍然较差。2012—2015年，中国人群肺癌5年生存率为19.7%，总体没有明显提高。男性肺癌5年生存率低于女性（分别为16.8%和25.1%）；农村地区肺癌5年生存率低于城市地区（分别为15.4%和23.8%）。城市男性肺癌5年生存率高于农村男性（分别为19.3%和14.3%）；城市女性肺癌5年生存率高于农村女性（分别为30.8%和17.7%）。虽然肺癌的预后较差，但如果能早期诊断和早期治疗，生存率可显著提高。因此，探索我国肺癌筛查的适宜路径，对于进一步提高我国肺癌防治水平意义重大。
（二）问题2：肺癌的危险因素
（A）吸烟是肺癌的危险因素
（B）二手烟暴露是肺癌的危险因素
（C）慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）史是肺癌的危险因素
（D）石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘暴露是肺癌的危险因素
（E）一级亲属（first degree relative， FDR）肺癌家族史是肺癌的危险因素
（F）遗传因素在肺癌的发生和发展中具有重要作用
1.吸烟
吸烟会显著增加肺癌的发病风险。Ordóez-Mena等对1982—2013年开展的以欧洲和美国人群为研究对象的19项队列研究进行Meta分析发现，现在吸烟者肺癌的发生风险和死亡风险分别为不吸烟者的13.1倍（HR：13.1，95% CI：9.90～17.3）（GRADE：高）和11.5倍（HR：11.5，95% CI：8.21～16.1）（GRADE：高）；曾经吸烟者肺癌的发生风险和死亡风险分别为不吸烟者的4.06倍（HR：4.06，95% CI：3.13～5.26）（GRADE：中）和4.10倍（HR：4.10，95% CI：3.14～5.36）（GRADE：中）。Lee等对以日本人群为研究对象的26项研究进行Meta分析，结果显示，现在吸烟者患肺癌的风险为不吸烟者的3.59倍（RR：3.59，95% CI：3.25～3.96）（GRADE：中）。为获得中国人群的证据，指南制定工作组检索了国内外公开发表的关于中国人群吸烟与肺癌的研究文献，最终纳入26篇病例对照研究进行Meta分析，结果显示，吸烟者患肺癌的风险为不吸烟者的2.77倍（OR：2.77，95% CI：2.26～3.40）（GRADE：中）。
吸烟与肺癌的剂量反应关系也已被流行病学研究所证实。Chen等的研究显示，吸烟<15支/d、15～24支/d、≥25支/d者患肺癌的风险分别为不吸烟者的1.90倍（RR：1.90，95% CI：1.72～2.10）（GRADE：低）、2.68倍（OR：2.68，95% CI：2.49～2.89）（GRADE：中）和3.59倍（RR：3.59，95% CI：3.22～3.99）（GRADE：中），患病风险呈线性趋势（P＜0.000 1）。Nordlund等对瑞典15 881例男性和25 829例女性随访26年，结果显示，吸烟者吸烟量越大，患肺癌的风险越高；吸烟包年数（每日吸烟包数×吸烟年数）≤5、6～15、16～25和≥26包年的男性患肺癌的风险分别为从不吸烟男性的1.63倍（RR：1.63，95% CI：0.61～4.34）（GRADE：低）、4.39倍（RR：4. 39，95% CI：2.52～7.66）（GRADE：中）、14.18倍（RR：14.18，95% CI：8.27～24.33）（GRADE：高）和17.92倍（RR：17.92，95% CI：11.14～28.82）（GRADE：高）；吸烟包年数≤5、6～15、16～25和≥26包年的女性患肺癌的风险分别为从不吸烟女性的2.11倍（RR：2.11，95% CI：1.17～3.78）（GRADE：中）、6.28倍（RR：6.28，95% CI：3.95～9.98）（GRADE：高）、10.27倍（RR：10.27，95% CI：5.34～19.77）（GRADE：高）和16.45倍（RR：16.45，95% CI：7.02～38.54）（GRADE：高）。
2.二手烟暴露
二手烟暴露是肺癌的危险因素。Ni等对1997—2017年发表的以亚洲、欧洲和南美洲人群为研究对象的7项队列研究和34项病例对照研究分别进行Meta分析，结果显示，有家庭二手烟暴露的女性患肺癌的风险分别为无二手烟暴露的女性的1.40倍（RR：1.40，95% CI：1.08～1.82）（GRADE：低）和1.27倍（OR：1.27，95% CI：1.05～1.53）（GRADE：低）。Sheng等对1996—2015年发表的以中国人群为研究对象的20项随机对照试验进行Meta分析，结果显示，工作场所二手烟暴露者患肺癌的风险为无二手烟暴露者的1.78倍（OR：1.78，95% CI：1.29～2.44）（GRADE：低），家庭二手烟暴露者患肺癌的风险为无二手烟暴露者的1.53倍（OR：1.53，95% CI：1.01～2.33）（GRADE：低）。付忻等对1999—2013年公开发表的以中国非吸烟人群为研究对象的关于环境烟草烟雾（envoronmental tobacco smoke, ETS）暴露与肺癌关系的18项病例对照研究进行Meta分析，结果显示，中国有ETS暴露的非吸烟者患肺癌的风险为无ETS暴露者的1.52倍（OR：1.52，95% CI：1.42～1.64）（GRADE：低），来源于家庭和工作环境的ETS暴露分别使非吸烟者的患病风险增加48.0%（OR：1.48，95% CI：1.20～1.82）和38.0%（OR：1.38，95% CI：1.13～1.69）（GRADE：低）。指南制定工作组检索了1987—2020年间公开发表的关于中国非吸烟人群二手烟暴露与肺癌的研究文献，最终纳入33篇病例对照研究，分析显示，二手烟暴露者患肺癌的风险为无二手烟暴露者的1.33倍（OR：1.33，95% CI：1.25～1.40）（GRADE：低）。
3.COPD史
COPD是由慢性炎症引起的气道病变，可导致肺泡破坏，支气管腔狭窄，终末期不可逆性肺功能障碍。Brenner等对1960—2010年发表的以北美、欧洲、亚洲和非洲人群为研究对象的关于COPD与肺癌关系的16项研究进行Meta分析，结果显示，有COPD者患肺癌的风险为无COPD者的2.22倍（RR：2.22，95% CI：1.66~2.97）（GRADE：中）。Wang等对1980—2010年发表的以高加索、亚洲和非洲人群为研究对象的21项研究进行Meta分析，结果显示，有COPD者患肺癌的风险为无COPD者的2.76倍（OR：2.76，95% CI：1.85～4.11）（GRADE：中）。Zhang等对2017年前发表的关于COPD与肺癌关系的14项前瞻性队列研究进行Meta分析，结果显示，有COPD者患肺癌的风险为无COPD者的2.06倍（RR：2.06，95% CI：1.50～2.85）（GRADE：中）。沈丹对1995—2015年发表的关于COPD与恶性肿瘤关系的9篇病例对照研究进行Meta分析，结果显示，在未吸烟人群中，COPD者发生肺癌的风险增加46.0%（OR：1.46，95% CI：1.26～1.70）（GRADE：低）。指南制定工作组对国内外1995年以来公开发表的探索COPD与肺癌关联强度的研究进行系统检索，最终纳入10项病例对照研究和1项队列研究，Meta分析结果显示，病例对照研究和队列研究中，COPD者患肺癌的风险分别是无COPD者的1.43倍（RR：1.43，95% CI：1.14～1.81）（GRADE：低）和1.57倍（RR：1.57，95% CI：1.20～2.05）（GRADE：低）。
4. 职业暴露
（1）石棉：Ngamwong等对1977—2012年发表的关于石棉和吸烟在肺癌风险中的协同作用的10项病例对照研究进行Meta分析，结果表明，接触石棉的不吸烟工人、未接触石棉的吸烟工人、接触石棉的吸烟工人患肺癌的风险分别为未接触石棉不吸烟工人的1.70倍（OR：1.70，95% CI：1.31～2.21）（GRADE：低）、5.65倍（OR：5.65，95% CI：3.38～9.42）（GRADE：高）和8.70倍（OR：8.70，95% CI：5.78～13.10）（GRADE：高）。Lenters等对1950—2009年发表的19篇关于石棉和肺癌的研究进行Meta分析，结果显示，每增加100 f-y/ml石棉暴露，肺癌风险增加66.0%（RR：1.66，95% CI：1.53～1.79）（GRADE：低）。Boffetta等对4篇关于停止石棉暴露后肺癌发病风险的研究进行Meta分析，结果显示，停止暴露10年后，肺癌发病风险降低了9.0%（RR：0.91，95% CI：0.84～0.98）（GRADE：中）。
（2）氡：室内空气中氡的来源主要有建筑物地基（土壤和岩石）、建筑材料、生活用水、天然气和煤的燃烧等。Malinovsky等对1990—2014年发表的以欧美国家人群为研究对象、探索肺癌与室内氡暴露关系的31项病例对照研究进行Meta分析，结果表明，当氡浓度＞100 Bq/m3时，每增加100 Bq/m3的氡暴露，氡暴露者患肺癌的风险增加14.0%（95%CI：8.0%～21.0%）（GRADE：低）。Li等对28个关于氡暴露和肺癌的研究进行Meta分析，结果表明，氡暴露可增加48.0%的肺癌患病风险（OR：1.48，95% CI：1.26～1.73）。每增加100 Bq/m3的氡暴露，氡暴露者患肺癌的风险增加11.0%（95% CI：5.0%～17.0%）（GRADE：低）。Duan等对27个探索职业性氡暴露和肺癌的研究进行Meta分析，结果显示，职业性氡暴露能增加86.0%的肺癌风险（RR：1.86，95% CI：1.67～2.09）（GRADE：低）。
（3）铍：铍是一种碱性稀有金属，被广泛应用于航天、通讯、电子以及核工业等方面。刘志宏等对铍作业工人开展了回顾性队列研究，结果显示，铍接触年限为10～20年和>20年人群的肺癌死亡密度分别为无铍接触人群的2.97和3.50倍（P<0.05）（GRADE：低）。铍和铍化合物已被美国国家毒物学办公室列为已知的人类致癌物。
（4）铬：Deng等对1985—2016年发表的六价铬与肺癌关系的44项报告标化死亡比（standardized mortality ratio, SMR）和10项报告标化发病比（standardized incidence ratios, SIR）的队列研究进行Meta分析，结果显示，六价铬暴露可增加28.0%的肺癌发病风险和31.0%的肺癌死亡风险（SIR：1.28，95% CI：1.20～1.37；SMR：1.31，95% CI：1.17～1.47）（GRADE：低）。苏倍娣等对1985—2016年发表的职业接触六价铬与肺癌关系的7项相关研究进行Meta分析，结果显示，职业接触六价铬与肺癌死亡率呈正相关，职业接触六价铬者的肺癌死亡率是非职业接触六价铬者的1.99倍（OR：1.99，95% CI：1.72～2.31）（GRADE：低）。
（5）镉：Chen等对2000—2015年发表的关于镉暴露与肺癌关系的3项病例对照研究进行Meta分析，结果显示，接触镉者患肺癌的风险是未接触镉者的1.21倍（OR：1.21，95% CI：1.01～1.46）（GRADE：低）。Nawrot等对3项包含20 459位参与者的前瞻性研究进行Meta分析，结果显示，尿镉含量翻倍时，发生肺癌的风险将增加68.0%（RR：1.68，95% CI：1.47～1.92）（GRADE：低）。
（6）镍：镍是天然存在于地壳中的金属元素。金属镍及其化合物被广泛应用于工业生产过程中，例如镍精炼和电镀。国际癌症研究中心于1987年将镍确认为Ⅰ类致癌物。国内有学者通过体外研究证实，镍化合物（如氯化镍）可激活体内肺癌细胞中的TLR4信号途径，而TLR4/MyD88的信号转导促进了镍诱导的肺癌细胞的侵袭能力。
（7）二氧化硅：Poinen-Rughooputh等对1982—2016年发表的职业接触硅尘与肺癌关系的63项报告SMR和19项报告SIR的研究进行Meta分析，结果表明，矽肺患者中肺癌的SIR远高于非矽肺者，分别为2.49（95% CI：1.87～3.33）（GRADE：中）和1.18（95% CI：0.86～1.62）（GRADE：低）；矽肺患者中肺癌的SMR远高于非矽肺者，分别为2.32（95% CI：1.91～2.81）和1.78（95% CI：1.07～2.96）。Lacasse等对1966—2007年发表的二氧化硅和肺癌关系的4项队列研究和5项病例对照研究进行Meta分析，结果显示，二氧化硅是肺癌致癌物。当累积的二氧化硅暴露量远超过长时间暴露建议的极限浓度时，肺癌发生的风险增加明显：每年二氧化硅暴露水平为1.0 mg/m3和6.0 mg/m3的暴露者患肺癌的风险分别为非暴露者的1.22倍（RR：1.22，95% CI：1.01～1.47）（GRADE：低）和1.84倍（RR：1.84，95% CI：1.48～2.28）（GRADE：低）。Erren等对1966—2006年发表的以二氧化硅暴露人群为研究对象的38项研究进行Meta分析，结果表明，矽肺病和肺癌发病关系显著，固定和随机效应模型RR均为2.1（95% CI分别为2.0～2.3和1.9～2.3）（GRADE：中）。
（8）煤烟和煤烟尘：Hosgood等对25个病例对照研究的10 142个病例和13 416个对照研究进行Meta分析，结果显示，家庭用煤会显著增加肺癌患病风险（OR：2.15，95% CI：1.61～2.89）（GRADE：低）；在非吸烟女性中，有煤烟暴露者肺癌的发病风险为无煤烟暴露者的2.93倍（OR：2.93，95% CI：1.40～6.12）（GRADE：低）。Zhao等对中国人群研究的Meta分析显示，室内煤烟暴露可使肺癌风险增加1.42倍（OR：2.42，95% CI：1.62～3.63）（GRADE：低），使女性肺癌风险增加1.52倍（OR：2.52，95% CI：1.94～3.28）（GRADE：低）。
5. FDR肺癌家族史
FDR肺癌家族史是肺癌发生的危险因素。一项对28项病例对照研究的Meta分析显示，对于FDR患有肺癌者，其肺癌患病风险显著增加（RR：1.88，95% CI：1.66～2.12）。Cannon-Albright等通过基于人群谱系资源的研究结果显示，FDR患肺癌会增加个体发生肺癌的风险，≥1个FDR和≥3个FDR患肺癌，个体患肺癌的风险分别为无FDR患肺癌个体的2.57倍（RR：2.57，95% CI：2.39～2.76）（GRADE：中）和4.24倍（RR：4.24，95% CI：1.56～9.23）（GRADE：高）。Ang等对2019年之前发表的以有肺癌家族史人群为研究对象开展的16项队列研究和63项病例对照研究进行Meta分析，结果显示，有肺癌家族史者患肺癌的风险为无肺癌家族史者的1.85倍（OR：1.85，95% CI：1.71～1.99）（GRADE：低）。不同FDR患肺癌对个体的影响也不同，其中父母有肺癌者发生肺癌的风险为父母无肺癌者的1.60倍（OR：1.60，95% CI：1.36～1.87）（GRADE：低），兄弟姐妹有肺癌者发生肺癌的风险为兄弟姐妹无肺癌者的1.78倍（OR：1.78，95% CI：1.57～2.03）（GRADE：低），子女有肺癌者发生肺癌的风险是子女无肺癌者的1.95倍（OR：1.95，95% CI：1.57～2.44）（GRADE：低）。指南制定工作组系统检索了1963—2020年国内外公开发表的肺癌家族聚集性研究，最终纳入43篇病例对照研究进行Meta分析，分析显示，与FDR未患肺癌者相比，FDR患有肺癌者的肺癌风险增加了86.0%（OR：1.86，95% CI：1.67～2.07）（GRADE：低）。
6. 遗传因素
遗传因素在肺癌的发生和发展中具有重要作用。Hu等在较大规模的中国人群GWAS研究中证实，5p15和3q28为肺癌易感位点，并且在13q12.12和12q12.2区域鉴定的3个新的遗传位点（rs753955、rs17728461和rs36600）分别使肺癌风险增加18.0%（OR：1.18，95% CI：1.13～1.24）、20.0%（OR：1.20，95% CI：1.14～1.27）和29.0%（OR：1.29，95% CI：1.20～1.38）（GRADE：中）。Dong等在针对中国汉族人群肺鳞癌的GWAS研究中发现了一个新的遗传位点（rs12296850），该位点可降低22.0%的肺癌发病风险（OR：0.78，95% CI：0.72～0.84）（GRADE：低）。Dai等通过对数据库进行跨种族全基因组Meta分析，结果显示，在非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌3个数据集中共鉴定出19个遗传易感位点，其中包括6个首次发现的易感位点：染色体2q33.1区域的rs3769821、3q26.2区域的rs2293607和14q13.1区域的rs1200399，分别使非小细胞肺癌的发病风险增加8.0%（OR：1.08，95% CI：1.05～1.11）（GRADE：中）、10.0%（OR：1.10，95% CI：1.06～1.13）（GRADE：中）和11.0%（OR：1.11，95% CI：1.07～1.15）（GRADE：低）；染色体2p14区域的rs17038564和9p13.3区域的rs35201538可分别增加15.0%（OR：1.15，95% CI：1.10～1.21）（GRADE：低）和10.0%（OR：1.10，95% CI：1.06～1.13）（GRADE：中）的肺腺癌发病风险；染色体9q33.2区域的rs4573350可增加13.0%（OR：1.13，95% CI：1.09～1.18）（GRADE：低）的肺鳞癌发病风险。
（三）问题3：肺癌的保护因素
（A）合理的体育锻炼是肺癌的保护因素
（B）新鲜蔬菜和水果摄入是肺癌的保护因素
1. 合理的体育锻炼：合理的体育锻炼可降低肺癌的发病风险。Brenner等对2015年以前发表的探讨运动与肺癌关系的21项队列研究和6项病例对照研究进行Meta分析，结果表明，运动可降低25.0%的肺癌发病风险（RR：0.75，95% CI：0.68～0.84）（GRADE：低）。Liu等对1989—2018年发表的有关体育活动与肺癌关系的20项队列研究进行Meta分析，研究表明，体育活动是肺癌的保护因素；与低活动水平相比，高活动水平可降低17.0%的肺癌发病风险（RR：0.83，95% CI：0.77～0.90）（GRADE：低）。Schmid等对2015年前发表的探讨体育活动与肺癌关系的18项队列研究进行Meta分析，结果表明，高活动水平者肺癌风险相对于低活动水平者降低13.0%（RR：0.87，95% CI：0.80～0.94）（GRADE：低），其中对于高活动水平的曾经吸烟者和现在吸烟者，其肺癌发病风险可分别降低32.0%（RR：0.68，95 % CI：0.51～0.90）（GRADE：低）和20.0%（RR：0.80，95% CI：0.70～0.90）（GRADE：低）。
2. 摄入新鲜蔬菜水果：新鲜蔬菜和水果的摄入是肺癌的保护因素。Vieira等对1983—2014年发表的探讨水果、蔬菜摄入量对肺癌影响的27项队列研究进行Meta分析，结果显示，食用水果和蔬菜可能是肺癌的保护因素。与水果和蔬菜摄入量最低的人群相比，摄入量最高者患肺癌的风险降低了14.0%（RR：0.86，95% CI：0.78～0.94）（GRADE：低）；其中，高蔬菜摄入量者患肺癌的风险降低了8.0%（RR：0.92，95% CI：0.87～0.97）（GRADE：低），高水果摄入量者患肺癌的风险降低了18.0%（RR：0.82，95% CI：0.76～0.89）（GRADE：低）；剂量-反应分析显示，每天增加100 g蔬菜和水果摄入，患肺癌的风险分别降低6.0%（RR：0.94，95% CI：0.89～0.98）（GRADE：中）和8.0%（RR：0.92，95% CI：0.89～0.95）（GRADE：中）。Wang等对1991—2015年发表的研究蔬菜、水果摄入量对肺癌影响的9项队列研究进行Meta分析，结果表明，对于当前吸烟者和既往吸烟者，高水果摄入量可分别降低14.0%（RR：0.86，95% CI：0.78～0.94）（GRADE：低）和9.0%（RR：0.91，95%CI：0.84～0.99）（GRADE：低）的肺癌发生风险；高蔬菜摄入量的当前吸烟者肺癌风险降低13.0%（RR：0.87，95% CI：0.78～0.97）（GRADE：低）；剂量-反应分析显示，每天增加100 g水果摄入，当前吸烟者患肺癌的风险降低5.0%（RR：0.95，95% CI：0.93～0.97）（GRADE：中），既往吸烟者降低4.0%（RR：0.96，95% CI：0.93～0.98）（GRADE：中）；此外，剂量-反应分析还表明，当前吸烟者每天增加100 g蔬菜摄入量可降低3.0%的肺癌发生风险（RR：0.97，95% CI：0.96～1.00）（GRADE：中）。
四、结局和定义
问题4：肺癌筛查检出的结节分类
按照密度可以将肺癌筛查检出的结节分为实性结节、部分实性结节和非实性结节（纯磨玻璃密度）。实性结节指病灶完全掩盖肺实质的结节，部分实性结节指病灶遮盖部分肺实质的结节，非实性结节指病灶没有遮盖肺实质，支气管和血管可以辨认的结节。
肺结节的分类主要参考来源包括中华医学会放射学分会心胸学组在2015年发布的《低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识》和周清华等在2018年发布的《中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南》。
问题5：筛查相关肺癌病理分型
肺癌的组织学分型包括腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌、大细胞癌和腺鳞癌等。
根据2015年版世界卫生组织肺肿瘤组织学分型标准，肺癌包括腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌、大细胞癌和腺鳞癌等。腺癌包括贴壁状腺癌、腺泡样腺癌、乳头状腺癌、微乳头状腺癌、实性腺癌、浸润性黏液腺癌和肠型腺癌等亚型。鳞状细胞癌包括角化型鳞状细胞癌、非角化型鳞状细胞癌和基底细胞样鳞状细胞癌3种亚型。神经内分泌癌包括类癌、不典型类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。大细胞癌是未分化型非小细胞癌，缺乏小细胞癌、腺癌和鳞状细胞癌的细胞形态、组织结构和免疫组织化学等特点。腺鳞癌指含有腺癌及鳞状细胞癌2种成分，每种成分至少占肿瘤的10.0%。
问题6：肺癌筛查的危害
筛查的危害是指与未筛查相比，个体或群体在参与筛查过程中产生的任何负面效应。肺癌筛查带来的潜在危害主要有4个方面：假阳性、辐射危害、过度诊断和过度治疗。
假阳性是肺癌筛查的一个危害。美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial, NLST）将53 000余例肺癌高风险者随机分配至LDCT组或胸片组进行筛查。在LDCT组中，假阳性率为96.4%，大部分阳性结果在影像学复查时消退。准确定义阳性结节的阈值可降低假阳性率。
辐射是肺癌筛查中常见的另一个危害。虽然LDCT平均辐射剂量为0.61～1.50 mSv，远低于常规胸部CT的辐射剂量（7～8 mSv），但据估计，每108例筛查发现的肺癌中，就会有1例为辐射诱发的肺癌。Brenner等的研究显示，如果美国50.0%的50～75岁吸烟者每年接受LDCT筛查，肺癌检出率会增加1.8%。对于男性来说，接受筛查10年后的累积辐射剂量为9.3 mSv，女性更高（13.0 mSv）。
过度诊断是指通过筛查发现的（经病理确诊的）恶性肿瘤，如果不进行筛查可能此人一生中也不会被诊断为恶性肿瘤。过度诊断带来的危害来自于将个体诊断为恶性肿瘤患者以及由此带来的过度治疗。NLST的研究者计算过度诊断率的公式为：LDCT组筛出的肺癌总数-胸部X线组筛出的肺癌总数/LDCT组筛出的肺癌总数。研究显示，经过长期随访（中位随访时间为11.3年），肺癌总体的过度诊断率为3.1%（20/649），而细支气管肺泡癌
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