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概述 据隶属世界卫生组织的国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer ,IARC)公布的GLOBOCAN 2022年数据,结直肠癌的发病率位居全球癌症发病谱第3位,仅次于肺癌和女性乳腺癌;死亡病例数位居全球癌症死亡谱第2位,仅次于肺癌。根据我国国家癌症中心数据最新统计表明,2022年我国结直肠癌新发病例数位居所有癌症发病谱的第2位。其中,结直肠癌位居男性恶性肿瘤发病谱第二位,女性位居第四位。因结直肠癌死亡病例数位居所有癌症死亡谱第4位,男性位居第四位,女性位于第二位。2023年,结直肠癌诊治领域研究成果均持续更新,本报告将就国内外最新研究进展及发展趋势进行梳理和总结。
我国研究最新进展
01 经肛全直肠系膜切除术安全性和有效性获得高质量证据
为了探索经肛全直肠系膜切除术(Transanal total mesorectal excision,TaTME)在直肠癌中安全性和有效性,由汪建平、康亮团队牵头,北京、上海、广东、吉林、湖南、重庆、四川、陕西、贵州、辽宁等全国共16家三甲医院参与的“经肛门全直肠系膜切除术治疗中低位直肠癌的前瞻性、多中心、随机、开放、平行对照、非劣效临床研究”于2016年4月正式启动,2021年6月完成1115例受试者入组。该研究初步结果显示:TaTME实验组与腹腔镜对照组可实现相似的手术切除质量,严重不良事件的发生率分别为4.8%和3.9%,两者的差异均无统计学意义。研究认为,有经验的医师可以对适当的患者安全开展TaTME手术。目前,该研究受试者随访信息正在收集整理中,期待未来的长期随访结果发布[1]。
02 保留邓氏筋膜的长期随访结果发布
传统的直肠癌全直肠系膜切除术(Total mesorectal excision,TME)需要部分切除邓氏筋膜(Denonvilliers fasciae,DVF),导致盆腔自主神经损伤和术后泌尿生殖功能障碍。目前尚不清楚全保留DVF是否能获得更好的泌尿生殖功能和相当的肿瘤学结果。中山大学卫洪波团队今年发布的一项临床试验长期随访结果解答了该争议[2]。该研究进行了一项随机临床试验,以研究保留DVF对比切除DVF的优越性。共纳入262例符合条件的男性患者,随机分为保留DVF的腹腔镜TME(试验组)和切除性TME(对照组),其中242例完成研究,包括试验组122例和对照组120例。短期结果显示试验组术后泌尿生殖功能更佳。本次发布的长期随访结果显示,两组的3年总生存率(Overall survival,OS)、3年无病生存率(Disease free survival,DFS)和复发率差异无统计学意义。因此,保留DVF的腹腔镜TME治疗男性直肠癌患者具有更好的术后泌尿生殖功能和相当的肿瘤学疗效。
03 国内关于腹腔镜右半结肠根治手术的大规模真实世界研究
随着手术技术和治疗理念的持续进步,右半结肠切除术的发展呈现出多样化趋势,新兴技术如完整结肠系膜切除术(Complete Mesocolic Excision,CME)和全腹腔镜右半结肠切除术等逐渐出现。尽管这些技术的近期及长期疗效仍存不确定性,但国内一项大规模的真实世界研究提供了有价值的数据支持[3]。该研究收集了来自52家中心的2289例TNM I-III期右半结肠癌患者的数据,显示腹腔镜手术占比高达89.9%,且52.3%的患者接受了D3淋巴结清扫。研究还显示,术后30天内并发症率为11.7%,死亡率仅为0.2%,吻合口漏发生率为1.4%。这项研究不仅为高质量医疗中心执行右半结肠手术提供了真实的术后并发症和吻合口漏率数据,还对术后并发症和吻合口漏的风险因素进行了深入分析,证实了在中国右半结肠癌患者中采用腹腔镜D3淋巴结清扫的高比例及其低并发症和死亡率,同时为国际前瞻性多中心研究COLOR IV的设计提供了基础数据。
04 结肠癌肝转移灶外科切除策略研究:解剖性切除占优势
结直肠癌肝转移是结直肠外科医生面临的重大挑战,近半数的结直肠癌患者将遭遇肝转移。在面对可切除的结直肠癌肝转移(Colorectal Liver Metastases,CRLM)患者时,采取解剖性切除(Anatomic Resection,AR)或非解剖性切除(Non-Anatomic Resection,NAR)的手术策略一直存在较大争议。中山医院许剑民教授团队的最新研究,通过对729例接受肝切除的CRLM患者的回顾性分析(其中235例接受AR,494例接受NAR),并依据KRAS/NRAS/BRAF基因突变及原发肿瘤位置进行分组比较,发现对于具有KRAS/NRAS/BRAF基因突变或原发于右半结肠的肝转移患者,AR手术方式可能更具优势[4]。该研究为结直肠癌肝转移患者提供了个体化治疗的精准指南,强调了在特定患者亚组中进行手术策略决策的重要性。
05 机器人手术系统在结直肠癌根治性手术中的优势显现
机器人手术系统,借助其领先的三维视觉技术、稳定的摄像平台,以及灵活的机械臂技术,极大地提升了手术的精确性与操作质量。在结直肠癌的治疗领域,尽管机器人手术系统的效果曾一度遭受质疑,最新研究成果却逐步揭示了其潜在的显著优势。特别是去年发布的REAL研究结果,不仅证实了机器人技术在中低位直肠癌根治性手术中的明显优势,而且还预示了其长期肿瘤学成果的积极前景。2023年3月,一项来自国内的多中心前瞻性临床研究通过倾向性评分匹配(Propensity Score Matching,PSM),对比了机器人与腹腔镜左半结肠癌CME,发现机器人手术在淋巴结清扫方面展现出额外的优势[5]。
此外,复旦大学附属中山医院团队发表的研究,作为首次针对机器人辅助直肠癌肝转移患者进行肝-肠同期切除手术的随机对照试验,证明了该技术在减轻手术创伤、降低并发症风险以及加速术后恢复方面的有效性,同时在肿瘤学成果上两组间无显著差异,为机器人手术技术在此类复杂手术中的应用提供了科学和有效的循证医学支持[6]。
06 CONVERT研究证实直肠癌去放疗化可行性
CONVERT研究是一项随机对照3期试验,旨在探索新辅助CAPOX(卡培他滨联合奥沙利铂)化疗是否不劣于新辅助放化疗用于II-III期的直肠系膜筋膜(Mesorectal fascia,MRF)未受累的直肠癌患者。试验组接受4周期CAPOX化疗后手术,术后再行4周期CAPOX;对照组行同步放化疗后手术,术后接受6周期CAPOX辅助化疗。研究共纳入589例患者。试验组(n=300)和对照组(n=289)的3年无局部复发生存率分别是96.3%和97.4%(HR 1.08,95%CT 0.46-2.54)。虽然95%CI超过了非劣效性上限1.6,但局部复发率在数值上非常接近。同时,次要研究终点3年无病生存率和3年生存率分别为87.9% vs. 89.2%(HR 0.88,95%CI 0.54-1.44))和94.1% vs. 95.0%(HR 0.86,95%CI 0.42-1.76)。与下述PROSPECT研究不同的是,CONVERT研究还入组了一些包含高危复发风险的患者,如低位直肠癌(约40%)、T4(约25%)和侧方淋巴结阳性(约10%)[7]。考虑到这些因素以及数值上相近的局部复发率,可以在局部风险不高的患者中去除放疗。
07 两药化疗联合抗EGFR单抗治疗RAS/BRAF野生型CRC再添新证
对于RAS/BRAF全野生型的结直肠癌(colorectal cancer,CRC),在抗EGFR单抗的基础上,三药化疗是否能够较两药化疗带来更多的疗效和生存获益仍具有争议。TRICE研究是一项西妥昔单抗联合FOLFOXIRI(5-FU、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊利替康)对比西妥昔单抗联合FOLFOX(5-FU、亚叶酸钙和奥沙利铂)治疗RAS野生型初始不可切除的CRC肝转移患者的随机对照2期临床试验。研究入组患者以左半肠为主(85%-90%)。三药联合西妥昔单抗(n=72)与对比两药联合西妥昔单抗(n=74),主要研究终点客观缓解率(Objective Response Rate,ORR)未能提高(三药组84.7% vs. 两药组79.7%;OR = 0.71, 95% CI 0.30-1.67; P = 0.43)),三药组和两药组中,R0切除±射频消融率(51.4% vs. 51.4%)和无进展生存期(progression free survival,PFS)(13.4个月 vs. 11.7个月;P=0.13)也都类似。该研究在中国人群中首次证明对于RAS/BRAF野生的CRC(主要为左半)使用两药化疗联合抗EGFR单抗即可[8]。
08 KRAS G12C抑制剂单药或者联合西妥昔单抗治疗模式进一步发挥疗效
既往认为KRAS 靶点是难成药靶点,近年来多款KRAS G12C抑制剂相继出现,使得针对KRAS G12C突变结直肠癌的治疗获得了一些进展。国内也研发了IBI351(GFH925)、D-1553(Garsorasib)等KRAS G12C抑制剂。 由浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授和袁瑛教授牵头的 “IBI351(GFH925)单药治疗伴有KRAS G12C突变的转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的疗效和安全性”的I期研究,在2023年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会上做了初步结果展示并在2023欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(European Society for Medical Oncology Asia,ESMO Asia)上公布了数据更新(NCT05005234, NCT05497336)[9]。截至2023年6月13日,共有56例晚期结直肠癌受试者纳入分析,研究结果显示:48例600mg BID的受试者中ORR为45.8%,疾病控制率(Disease Control Rate,DCR)为89.6%,中位PFS 7.6个月,中位OS尚未达到。KRAS G12C 抑制剂联合西妥昔单抗的治疗后线KRAS G12C突变晚期结直肠癌患者显示抗肿瘤活性。在2023年ESMO大会上,中山大学肿瘤医院的徐瑞华教授公布了另一款国产口服的KRAS G12C抑制剂D-1553(Garsorasib)的Ⅱ期研究 (NCT04585035) 的结果[10],研究入组多种治疗方案失败的晚期结直肠癌患者,予Garsorasib联合西妥昔单抗的双药治疗。截止2023年4月,共有29名KRAS G12C晚期结直肠癌患者入组,结果显示:双药联合方案的ORR为51.7%,DCR高达93.1%。因此,KRAS G12C抑制剂为KRAS G12C突变结直肠癌患者带来更多的选择。
09 KRAS G12D抑制剂治疗晚期标准治疗失败实体瘤疗效初见曙光
在KRAS突变的靶点中,更常见的是G12D的突变。今年KRAS G12D抑制剂在实体瘤中迎来首次突破。HRS-4642是一款国研的KRAS G12D抑制剂。周彩存教授在2023年ESMO汇报了一项KRAS G12D抑制剂应用于泛瘤种的I期研究的剂量递增部分的初步结果[11]。研究入组的18例患者中,包含5例晚期结直肠癌患者,总体DCR为77.8%,安全性良好,未观察到剂量限制性毒性(Dose-limiting toxicity,DLT),未达到最大耐受剂量(Maximum tolerated dose,MTD)。不良反应发生率无剂量依赖趋势。我们期待该研究有更多的积极持续的结果更新。
10 抗HER-2双特异抗体联合免疫治疗表现良好抗肿瘤活性
HER2阳性结直肠癌在结直肠癌中约占3%左右,HER2也是结直肠癌一个重要治疗靶点。在2023年的ASCO会议上,北京肿瘤医院沈琳教授报道一项晚期HER2阳性实体瘤(非乳腺癌、非胃及食管胃结合部癌)的Ⅱ期KN026-203研究(NCT04521179)[12]。该研究使用新型双特异性抗体KN026(可同时结合两个不同的HER2表位)联合双特异性抗体KN046(靶向PD-1及CTLA-4),入组患者中包括晚期结直肠癌15例。晚期结直肠癌患者接受KN026+KN046治疗后的ORR达53.3%,中位缓解持续时间(Duration of Overall Response,DOR)为11.7个月,中位PFS为12.2个月,12个月OS率为80.0%。这一双抗组合方案不仅在晚期结直肠癌后线治疗中展现了高缓解率,且转化为了生存获益,期待在更大样本量的研究中进一步验证。
11 免疫新辅助治疗助力器官保留
针对局部晚期直肠癌,既往的标准新辅助治疗为同步放化疗序贯全直肠系膜切除术,但这一策略器官保留效果欠佳,生活质量严重下降。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队探索了错配修复缺陷(Deficient Mismatch Repair,dMMR)/微卫星不稳定(high-frequency microsatellite,MSI-H)型局部晚期直肠癌患者中免疫新辅助治疗的疗效,研究纳入17例初诊T3~T4期或N+的dMMR/MSI-H型局部晚期直肠癌,采用新辅助信迪利单抗单药治疗。结果提示,所有患者的临床完全缓解(clinical complete remission cCR)率+ 病理完全缓解率(Pathological Complete Remission,pCR)率高达75%,研究结果发表于去年The Lancet Gastroenterology & Hepatology [13]。目前美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、中国抗癌协会(China Anti-Cancer Association,CACA)等多项指南已推荐dMMR/MSI-H型患者采用免疫治疗作为术前新辅助治疗方案。
对免疫治疗相对不敏感的微卫星稳定(Microsatellite Stability,MSS)型局部晚期直肠癌人群的探索也在继续。华中科技大学同济医学院附属协和医院牵头开展的UNION研究[14]是一项III期临床试验,针对局部晚期直肠癌患者,试验组患者接受5Gy×5次短程放疗序贯2周期卡瑞利珠单抗联合CapeOx的新辅助治疗方案,后续进行TME手术及6周期卡瑞利珠单抗联合CapeOx方案。对照组患者接受长程同步放化疗序贯2周期CapeOx的新辅助治疗方案,后续进行TME手术及6个周期CapeOx方案,主要研究终点为pCR率。研究共纳入231例患者, 试验组pCR率显著高于对照组:39.8% vs. 15.3%,P<0.001;两组R0切除率分别为96.2%和97%,术后并发症未见显著差异。
TORCH研究[15]是一项由复旦大学附属肿瘤医院发起的前瞻性多中心随机II期临床研究,主要纳入局部晚期直肠癌患者,随机进入巩固组与诱导组:巩固组先行短程放疗后再进行6周期CapeOx联合特瑞普利单抗治疗;诱导组先行2周期CapeOx联合特瑞普利单抗治疗,再行短程放疗,再行4周期上述化疗联合免疫治疗。患者新辅助治疗后需行TME手术或达cCR者可选择等待观察策略。共入组104例患者,整体完全缓解(Complete Response,CR)率高达64.4%,巩固组和诱导组分别63.6% vs 65.3%,无统计学差异。
两项研究证实了短程放疗序贯化疗联合免疫治疗新辅助治疗模式的近期疗效优势及安全性,为更多患者提供器官功能保留可能性,成为MSS、错配修复功能完整(proficient mismatch repair,pMMR)局部晚期直肠癌患者提高疗效的新方向。
12 新型免疫调节剂联合治疗策略初现曙光
中山大学肿瘤防治中心王峰教授团队在2023年ESMO年会上报告了一项创新性研究(CAPability-01研究),选择组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)西达本胺联合免疫与抗血管靶向药物。该研究是一项西达本胺+信迪利单抗±贝伐珠单抗治疗既往标准治疗失败的MSS型mCRC的随机、开放、多中心、双臂、II期临床研究。共入组48例患者,两组患者总的18周PFS率达到42.6%。与西达本胺+信迪利单抗两药组相比,西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗三药组具有显著提高的18周PFS率(66.7% vs. 17.4%)。三药组的中位PFS更是长达7.3个月,远优于两药组的1.5个月。三药组ORR和DCR分别达到44.0%和72.0%,优于两药组的13.0%和39.1%[16]。西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的治疗策略在标准治疗失败后的MSS型mCRC患者中观察到较好的有效性和安全性,为此类患者提供了全新的治疗选择,这也提示我们,针对免疫联合抗血管治疗的探索不能仅止步于传统TKI,积极探索新型免疫调节剂的应用可能会带来更多的曙光。
13 MSS型mCRC免疫联合治疗探索持续进行
免疫治疗时代MSS肠癌治疗尚无突破性进展,目前正在开发的基于免疫治疗的联合策略是研究者重要的探索方向,相关探索仍在持续进行。浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队开展的BBCAPX研究评估了K-RAS或N-RAS突变的MSS型mCRC患者,接受CAPEOX+贝伐珠单抗+信迪利单抗治疗的疗效。首次分析结果公布时显示,所有患者的ORR为84%,DCR为100%,6例患者治疗后接受了原发灶和转移灶的切除,并达到了无疾病状态(no evidence of disease,NED)。2023年ASCO大会上的最新PFS数据显示,全分析集患者的中位PFS为18.2个月,符合方案集患者的中位PFS接近10个月,CR/部分缓解(Partial Response,PR)患者的肿瘤免疫微环境细胞浸润效果更好[17]。目前III期多中心BBCAPX研究正在开展。克服MSS结直肠肿瘤免疫抵抗仍然是一个持续的挑战,肿瘤的异质性导致不同瘤种对同一药物的反应性相差极大,基于精准治疗的理念,探寻可以预测免疫治疗疗效的指标,可能会照亮前进的道路。相信研究者在不断地探索前进中一定可以找到更大的突破口来改善这部分肠癌患者的预后。
14 新辅助放化疗后退缩不佳的局部进展期直肠癌宜尽早手术
新辅助放化疗联合全直肠系膜切除是中低位局部进展期直肠癌的标准治疗模式,对于手术时机的选择,目前指南推荐在新辅助放化疗后间隔5-12周进行手术,间隔期可进行巩固化疗。延迟手术的目的在于期望放化疗让肿瘤达到最大程度的退缩,进而能够增加手术切除率、保肛率和降低局部复发,尤其对于病理完全缓解的患者,可转化为远期生存的获益。然而,这些优势建立在肿瘤退缩良好基础上,那么对于肿瘤退缩不佳的患者,延迟手术去等待放化疗发挥最大效能能否使患者获益目前尚缺乏证据。2023年,刊于International Journal of Surgery上的一项回顾性研究纳入复旦大学附属肿瘤医院2010年至2018年期间收治的行新辅助放化疗且术后病理证实肿瘤退缩评分(Tumor regression grade,TRG)评分为2-3的522例直肠癌患者的资料,并根据手术间隔期(≤8周和>8周)将患者分成短间隔期组(217例)和长间隔期组(305例)[18]。单因素和多因素结果均提示,长间隔期组的患者总生存期和无疾病生存期相比于短间隔期患者的生存期更短,提示在完成长程放化疗后的首次磁共振再分期对于手术时机的选择显得十分重要。
15 基于血液检测的结直肠癌检测方法显著提升肠癌筛查准确度
结肠镜检查是结直肠癌诊断最常用的检测手段,然而目前存在着依从性差、需要进行肠道准备以及可能引发并发症的风险。而其他检测方法如粪便DNA检测,现阶段并未大规模应用。为解决这一问题,本研究通过挖掘癌症公共数据库、多轮基于临床血液样本的筛选以及机器学习的方法,确定了检测性能最优的游离核酸(circulating free DNA,cfDNA)甲基化标志物,并成功开发了基于血液检测的结直肠癌检测方法。大规模的前瞻性临床研究验证显示,该方法对于肠癌筛查的灵敏度为86.4%,显著优于常规肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)以及糖类抗原19-9。对于早期结直肠癌,其灵敏度也可达到85.0%。而常规肿瘤标志物的灵敏度则不足50%。该方法对于高风险人群筛查检测的阳性预测值为19.3%,较常规方法也有显著的提升。鉴于显著提升的检测灵敏度以及血液检测的便捷性,可以预见检测方法的有效性、安全性、依从性将明显优于其他检测方法。这也进一步对于结直肠癌筛查的普及和推广具有非常重要的意义[19]。
国际研究最新进展
01 结直肠外科中机器人技术的进一步应用
近年来,达芬奇机器人辅助技术已在结直肠外科领域获得广泛应用,无论是短期治疗效果还是长期肿瘤学预后均显示出积极成果。随着该技术的持续更新和迭代,单孔机器人手术技术国际上已逐渐被采纳。在2023年美国结直肠外科医师协会年会上,韩国研究者Y. Kim等比较了单孔(Single-Port,SP)机器人技术与传统多孔机器人在结直肠癌手术中的疗效。两组在手术时间及术后并发症发生率上相似,但单孔组患者的术后疼痛显著减少,切口长度减少近半。此外,多项小规模研究也支持了SP机器人技术在结直肠外科应用的优势。John H. Marks等人的前瞻性II期研究指出,SP机器人适用于各类结直肠手术,提供了良好的临床和肿瘤学成果。预计随着技术的进一步发展,SP机器人将因其灵活性、精细操作和便捷性,被更广泛地用于经肛门和腔内手术[20]。
02 右半结肠癌根治性切除术中淋巴结清扫范围的研究新进展
在右半结肠癌的治疗策略中,广泛淋巴结清扫,包括CME和中央血管离断(Central Vascular Ligation,CVL,即D3淋巴结清扫),被认为可提高患者生存率。早期研究表明,与传统的D2淋巴结清扫相比,D3清扫可提供更好的OS和DFS。然而,增加淋巴结清扫范围可能引入更高的手术风险和并发症。Sunseok Yoon等的回顾性研究发现,在II/III期右半结肠癌患者中,接受D3淋巴结切除术的患者相比D2手术患者有更好的5年无病生存率,表明D3淋巴结清扫在某些情况下可能改善肿瘤学结果[21]。此外,G De Lange等的最新荟萃分析研究发现,结合完整结肠系膜切除的结肠切除术能改善右半结肠癌患者的肿瘤学结果,且不会增加发病率或死亡率[22]。尽管如此,这些发现需要通过更高质量的临床证据和针对特定患者群体的随机试验来验证,以确定哪些患者最可能从此类手术中获益。
03 荧光显像技术在结直肠外科手术中的应用新进展
随着微创外科技术的进步,手术器械的创新引入了基于吲哚菁绿(Indocyanine Green, ICG)的荧光成像技术,该技术在结直肠手术领域受到日益增加的关注。ICG荧光成像技术在结直肠外科的应用主要集中在两个方面:一是作为结直肠癌手术中淋巴结示踪的工具,帮助实现精准分期和个性化治疗计划的制定;二是用于评估结直肠吻合口的血管灌注,为外科医生提供吻合口可行性的安全和准确评估。日本研究者通过回顾性分析56例接受CME手术的患者,研究了ICG在不同时间点注射后对淋巴流动和血管蒂成像的影响,结果证实ICG荧光成像技术能够提升腹腔镜结肠癌手术的效能[23]。进一步的荟萃分析也表明,术前注射ICG进行淋巴结显影的效果优于术中注射,确认了吲哚菁绿作为最理想的显影剂[24]。此外,Watanabe等人的倾向性队列研究展示了ICG指导下的腹腔镜直肠癌侧方淋巴结清扫(Lateral Pelvic Lymph Node,LPLND)在肿瘤学长期结果上的优势,其中ICG引导的LPLND患者3年累积侧方局部复发率为0,明显低于非ICG组的9.3%,这是首次从肿瘤学预后角度证实了ICG示踪技术在结直肠外科中的价值[25]。
04 结肠癌肝转移病灶的治疗新进展
瑞典的一项多中心前瞻性队列研究旨在评估立体定向微波消融(Stereotactic Microwave Ablation,SMWA)与传统肝切除术(HR)在治疗可切除性CRLM的非劣效性[26]。发现SMWA在术后总体和主要并发症方面显著低于HR,同时肝脏再治疗在SMWA组更为常见,这表明对于小范围可切除性CRLM,SMWA提供了一种有效的根治性治疗选择,为未来的疾病管理提供更多治疗方案。对于不可切除的结肠癌肝转移患者,接受姑息性化疗后的五年总生存率通常低于30%。来自意大利米兰的COLT研究通过比较接受肝移植与接受标准三联化疗加抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗的患者队列,评估了针对肝转移性CRC患者的肝移植(Liver Transplantation,LT)效果[27]。研究结果显示,COLT试验中的患者与TRIPLETE试验中符合COLT条件的患者相比,3年及5年总生存率预期增加了40%,其中COLT组的预期五年总生存率为70%,显著优于TRIPLETE组的30%。这一发现突显了肝移植为结肠癌肝转移患者提供了最佳的生存期预期,通过优化选择策略,这些患者的五年生存率可与其他肝移植适应症患者相媲美,且远优于仅接受化疗的患者。
05 人工智能在结直肠外科中的初步应用
在过去十年中,人工智能(Artificial Intelligence,AI)在医疗领域,特别是在疾病检测和医疗决策支持方面取得了显著进展。消化内科的内镜分析是AI视觉算法逐渐得到应用的典型例子。结合多种算法,AI现可根据肿瘤的分子生物学特性、免疫细胞浸润、病理学特征及治疗响应来预测患者的治疗效果和预后。免疫细胞成分在结直肠癌中的预后和预测价值得到了广泛认可,但相关的免疫评分(Immunoscore, IS)或上皮内淋巴细胞计数的临床应用仍然较慢。然而,Sebastian Foersch等人的最新研究通过开发和评估一个多染色深度学习模型(MSDLM),使用AI来确定超过1,000名CRC患者的AI免疫评分(AI Immunoscore,,AIS)[28]。该模型在验证集中展示了优于传统临床和分子参数的高预测能力,并能预测直肠癌患者对新辅助治疗的响应。此外,该研究采用的可解释AI方法基于已建立的抗肿瘤免疫细胞模式,使AIS成为一种基于肿瘤免疫微环境的决策支持工具,对于临床决策和肿瘤分子生物学研究具有重要意义。
AI辅助的结肠镜检查已被证明能显著提高息肉检出率和诊断的准确性。尽管之前缺乏针对无症状人群进行的大规模多中心随机对照研究,但近期国内进行的一项前瞻性随机对照研究(NCT04422548)提供了有力证据,表明AI辅助检查能提高总体和进展期腺瘤检出率(Adenoma Detection Rate,ADR),无论是在专家还是非专家内镜医师中都展现出显著优势[29]。此外,与传统结肠镜相比,结合AI的电子结肠镜检查作为一种筛查工具,安全有效地提升了成人结直肠癌腺瘤和息肉的检出率,有助于实现结直肠癌的早期诊断。
AI在结直肠外科的应用远不止于此,包括手术中的实时导航、解剖识别、制定最佳治疗方案、预后评估及基础研究等方面。尽管其在临床实践中的应用仍处于初步阶段,但不断的实践和研究将进一步明确AI在结直肠外科中的治疗价值,预示着AI技术将在未来的医疗决策和患者管理中扮演更加重要的角色。
06 多模式预康复:降低术后并发症、提高术后运动能力
预康复(Prehabilitation)概念最早于1946年提出,随后逐渐应用于医学领域,主要是针对患者在疾病治疗前进行干预,以改善组织器官功能、增强治疗耐受性。最近发表在美国医协会外科杂志上的一项随机对照试验结果表明,结直肠癌手术前的预康复可明显降低术后并发症的发生率[30]。该研究是一项国际性的开放标签的、平行组、对照研究,患者的预康复是为期4周的个性化管理方案,包括戒烟、锻炼、营养和心理支持。研究主要终点是手术后并发症,具体指标为第30天时的综合并发症指数大于20和6分钟步行距离。结果发现预康复组术后并发症发生为17.1%,对照组为29.7%;预康复组的中位6分钟步行距离测试结果比基线增加了17.5米,而对照组则减少了5.0米。这表明预康复可以明显降低术后并发症风险。
07 PROSPECT研究确认去放疗化不损害预后
PROSPECT研究将T2N+、T3N-和T3N+的中高位直肠癌患者(初始可行括约肌保留手术)随机分配为常规治疗组(标准术前长程放化疗)和新辅助化疗组(接受FOLFOX新辅助化疗,若肿瘤缓解<20%或无法耐受FOLFOX化疗加用同步放化疗)。新辅助化疗组(n=585)仅有9%的患者接受了新辅助放化疗,其5年DFS是80.8%,不劣于常规治疗组(n=543)的78.6%(HR 0.92,95%CI 0.74-1.14)(达到主要研究终点)。次要研究终点方面,两组的5年无局部复发率、5年生存率和pCR率分别为98.2% vs. 98.4%(HR 1.18,95% CI 0.44-3.16)、89.5% vs. 90.2%(HR 1.04,95% CI 0.74-1.44)和22% vs. 24%。本项研究证明大部分经选择的患者(分期较早、肿瘤位置相对高、化疗敏感)可以实现去放疗治疗[31]。