01新辅助免疫治疗：挑战与展望

化疗联合免疫新辅助治疗对比单纯新辅助化疗明显提高了患者的病理学缓解和生存时间，但是目前依旧有诸多问题亟需探索与解决：（1）新辅助新模式，如何“加加减减”?可否做加法，如化疗免疫基础上加放疗、CTLA4等免疫或者抗血管生成药物，可否做减法？去化疗或者减少化疗，基于PCR及MRD阴性的术后减少辅助免疫等等，都需要进一步的研究。（2）围术期免疫治疗的Biomarker或者疗效预测指标？目前多数研究结果提示：PD-L1表达量可以作为预测NSCLC免疫新辅助患者疗效的指标，但是却无法达到预期的灵敏度以及特异性，ctDNA与PCR、MPR具有较好的预后及预测价值，下一步影像学缓解、PET/CT的SUV值变化、TMB、基因突变、多组学等可能是探索研究的重点。（3）LAG3、TIM3、TIGIT、ADC药物、双抗药物、疫苗、PROTEC等新药与PD-L1的联合，是NSCLC围术期治疗模式的另一个重要方向。（4）边界可切的NSCLC患者可否常规应用围手术期化疗免疫治疗方案，降期患者且术中切缘阴性患者可否保留器官的手术（全肺及多肺叶手术改为袖切或单肺叶切除，袖切改为肺叶切除），需要随机对照研究的证实。（5）不可切除患者经化疗联合免疫诱导治疗后变更为可切除患者是否也会提高患者的生存时间不得而知，这一治疗理念是对PACIFIC研究的巨大挑战，但对于ITT人群、未成功转化的患者是否会因为延误标准治疗而影响生存需要进一步的研究探索。总之，NSCLC化疗联合免疫新辅助治疗模式的成功以及临床的大量应用，提出了更多的临床需求，尤其是临床上未解决的关键问题，未来多种模式联合的探索、损伤控制、疗效评估、个体化精准治疗将是临床研究探索的重要领域。

02围术期靶向治疗：挑战与展望

ADAURA研究已经证实EGFR-TKI辅助治疗能取得DFS和OS的获益，ALINA研究也是首个在ALK阳性的NSCLC患者辅助治疗中显示显著DFS获益的III期临床研究，但仍然存在一些困惑需要进一步探索，如：（1）在ADAURA研究中，IB期患者接受奥希替尼进行辅助治疗的5年OS率已经达到94%，所以对于IB期或者更早期的IA期EGFRm NSCLC患者而言，需要思考如何进一步提高辅助靶向治疗的疗效，也就是说需要找到哪些因素是真正的高危因素？哪些患者需要被治疗？（2）MINERVA²²评分模型证实携带NKX2-1、CDK4和MYC扩增，及TP53第四第五外显子错义突变的患者更易从辅助TKI中获益，但对于三代EGFR-TKI而言，哪些共突变更能够从奥希替尼的辅助治疗中获益尚未可知；（3）MRD在多种实体瘤中展示出一定的预后价值，但在临床应用中依然存在一些问题，如MRD阳性判定标准应如何定义？什么样的MRD检测时间点和检测频率是最优的？是否根据MRD状态进行干预，如何干预？这些问题都需要更多大规模研究去探索；（4）尽管ADAURA辅助治疗时长为3年，但依然看到了与一代EGFR-TKI相似的“纺锤形”DFS生存曲线，所以3年的治疗时长是否足够？特别是对于分期较晚以及可能的高危人群，也需要继续探索；（5）新辅助靶向治疗的III期临床研究NeoADAURA（NCT04351555）即将发布数据，这将进一步明确奥希替尼±化疗的新辅助治疗模式带来的获益。（6）ALINA研究在早中期ALK重排阳性NSCLC患者术后辅助治疗中取得了显著DFS获益，是否能如ADAURA研究一样将DFS获益转化为OS获益，值得期待；（7）ALK-TKI对更早期人群如所有IB期人群、IA2、IA3患者的辅助治疗疗效如何？哪些因素是需要被治疗的高危因素以及优势人群的biomarker，也是未来需要精准探索的方向之一；（8）ALINA研究中阿来替尼的辅助治疗时长是2年，但阿来替尼辅助治疗时长2年是否为最优尚未可知。因此，最优的围术期靶向治疗模式仍需进一步探索。

03HS-10365：国产RET抑制剂有望为NSCLC患者带来全新治疗选择

HS-10365是一种高效、选择性酪氨酸激酶抑制剂，临床前研究显示，其在RET变异肿瘤细胞中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。2023 AACR大会上，陆舜教授团队公布了一项I期研究结果，该研究旨在评估 HS-10365在RET变异实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK） 和抗肿瘤活性。I期研究结果显示整体安全耐受性良好；总体不良反应发生率为93.3%，≥3级以上的不良反应发生率为40%。对症治疗后，14天内均恢复至1级及以下。30例RET融合阳性的NSCLC患者进行了疗效评估（24例≥2线受试者，6例初治受试者）。ORR：70.0%（经治：ORR 66.7%；初治：ORR 83.3% ）。DCR：96.7%（经治：DCR 95.8%；初治：ORR 100% ）²³。I期研究证实了HS-10365良好的抗肿瘤效果。目前正在进行的HS-10365-201为一线治疗RET融合阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性的II期临床研究。计划纳入62例样本。主要终点：IRC根据RECIST 1.1标准评估的ORR。期待HS-10365可以为RET融合NSCLC患者带来更多治疗选择。

04AK112：国产双抗药物展现新潜力

AK112为同时靶向PD-1和VEGF的人源化双特异性抗体候选药物，鉴于PD-1和VEGF在肿瘤微环境中共表达，AK112作为单一药物能够同时阻断相互独立又彼此互补的PD-1通路和VEGF通路，从而增强抗肿瘤活性。AK112在NCT04736823试验²⁴上的疗效令人鼓舞，但该试验仅包含3个试验组，缺乏头对头对照，相关研究结果仍需要大型试验结果验证。

目前正在推进的AK112-306研究为AK112联合化疗对比PD-1抑制剂（替雷利珠单抗）联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的随机、对照、多中心III期临床研究。主要研究终点：IRRC评估的PFS。关键次要终点：OS。次要研究终点：基于RECIST v1.1评估的ORR、DoR、DCR和TTR；安全性等。期待III期试验的结果能为临床实践提供更充足的循证学依据。AK112双抗的PD-1+VEGF组合与常规“PD-1(L1)+VEGF”对比还是存在诸多不同，现在无法断言AK112必然获得成功，但可以确定的是，AK112在肺癌领域离成功很近。

05国内NSCLC ADC/双抗药物的未来展望

（1）ADC/双抗类药物由后线进军前线，联合治疗成为趋势： 如何进一步提高ADC双抗类药物的疗效，联合治疗模式或许会成为重要思路。ADC/双抗类药物正在从后线走向一线、从探索单药治疗到探索联合治疗。ADC/双抗类药物与化疗、抗血管生成治疗、小分子TKI的联合或可增强抑制肿瘤效果、克服耐药，未来非常值得期待。（2）ADC/双抗类药物的靶点、生物标记物和结构设计将继续优化：大多数ADC/双抗类药物靶点是肿瘤相关性抗原，这些抗原同样在正常细胞中表达的。如何通过生物标志物的检测进一步筛选ADC/双抗类药物的治疗优势人群，以期取得更好的疗效，是值得期待的探索方向。此外还需要进一步寻找能够预测ADC/双抗类药物治疗预后的生物标志物，以及探索ADC的耐药分子机制和逆转耐药策略。在新药研发中需要探索优化ADC/双抗类药物的设计策略，包括靶点和有效载荷的选择、偶联技术的优化，以达到疗效和安全性“双提升”。（3）ADC/双抗类药物临床试验设计的新要求：双抗药物的复杂结构和独特的药物作用机制阻碍了临床试验中风险控制和最佳给药方案的设计。科学地设定初始药物剂量以及剂量递增的梯度和速度尤为重要。双特异性抗体的最佳给药策略应结合相同靶点药物的药理学、毒理学、药代动力学和药效学数据进行综合考虑。2021年和2022年，FDA和NMPA分别发布《双特异性抗体研发的指导原则》和《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》。监管机构对双抗的要求：以临床价值为导向，解决单抗不能解决的问题为主要目标。

06SCLC的未来学科发展展望

随着新药研究进程的加快，目前多种抗肿瘤新药在SCLC中初步显示了较为理想的疗效。比如针对肿瘤细胞的DLL3抗体和T细胞的CD3的双特异性T细胞连接器Tarlatamab治疗复发SCLC的I期研究中显示了良好的抗肿瘤活性和安全性²⁵。此外，三特异性T细胞激活构建体（TriTAC）HPN328，其它的DLL3/CD3 T细胞结合器如BI 764532和QLS31904，靶向DLL3的CAR-T疗法AMG119，靶向DLL3的CAR-NK疗法都开展了I期研究，值得期待。靶向B7-H3（CD276）的抗体偶联药物DS-7300在1、2期研究中观察到了早期的抗肿瘤活性；HS-20093也在1期研究中显示了较好的缓解率。此外，靶向PD-L1/VEGF-A双特异性抗体PM8002联合化疗、BTLA抑制剂Tifcemalimab联合PD-1抑制剂等策略也在早期研究中显示了初步抗肿瘤活性和安全性，正在进一步探索。总之，新靶点（DLL3,B7-H3,TIGIT等）、新机制（ADC、双特异性抗体、三特异性抗体）、新模式（联合用药策略）、治疗时机的探索（免疫治疗应用时机前移）都是未来SCLC研究的热点方向，值得期待。

07MRD指导下的肺癌个性化治疗：方兴未艾

截止目前，尚缺乏直接以MRD检测结果对人群进行分层，进而实施个性化治疗的随机对照临床试验。他山之石，可以攻玉：2022年，NEJM杂志公布了基于术后MRD检测结果对II期结肠癌进行个性化辅助化疗的3期临床试验结果²⁶，一石激起千层浪。在这项国际多中心临床试验中，对照组依据传统的临床病理特征决定是否接受辅助化疗，实验组依据术后4周和7周MRD检测的结果决定是否接受辅助化疗——MRD阳性的患者接受辅助化疗，MRD阴性的患者豁免辅助化疗。最终，455例受试者入组，2:1随机，结果显示：依据MRD检测的结果进行决策，可以让接近一半的患者豁免辅助化疗（15% vs 28%），而两组之间的2年无疾病复发生存率并无差异（93.5% vs 92.4%）。展望未来，依据MRD检测/动态监测的结果，进行更加精准的风险分层，进而开展3期随机对照临床试验，是未来肺癌综合治疗领域值得期待的新方向。

08放免联合用于非小细胞肺癌：最佳模式，渐露真容

放疗联合免疫治疗用于驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌，是近年研究的热点。然而，放免联合治疗中，放疗的最佳模式，包括部位选择、剂量分割和射线类型等，依然存在较大争议。随着相关临床数据的不断累积，这个问题的答案，学术界开始凝聚初步的共识。

首先，关于放疗的部位和数目，越来越多的研究显示：在副作用可耐受和技术条件允许的前提下，尽可能多地覆盖肿瘤病灶，不仅可以最大限度地减轻肿瘤负荷，也可以释放更多的肿瘤相关抗原，从而激活更强的抗癌免疫反应。其次，关于放疗的剂量分割，越来越多的研究显示：应根据肿瘤的部位、大小、数目、对全身治疗的反应以及患者的一般情况，综合运用根治剂量的大分割/立体定向放疗、免疫调节剂量的大分割/立体定向放疗以及低剂量放疗。展望未来，基于肿瘤和患者一般情况而个性化设计的、动态的、混合式的综合放疗，联合免疫治疗，将成为驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌综合治疗领域，值得探索的重大方向。

2023年度肺癌研究进展为临床医生和研究者提供了宝贵的研究成果和经验，为今后肺癌诊断和治疗的发展奠定了坚实基础。随着肺癌研究的不断深入，我们期待在未来实现肺癌的精准诊断和治疗，不断提高患者的生存质量和生存时间，最终减轻肺癌对患者、家庭及整个社会的负担。