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一元复始，万象更新！2024年悄然而至，回首过去的2023年，肿瘤领域有太多令人难忘的时刻。临床研究千帆竞起，科学探索百舸争流。中国医学论坛报今日肿瘤携手国内领军团队和顶级专家，倾情献礼，特别策划“年度盘点·传承创新丨2023年度肿瘤领域进展回顾与展望”大型活动。旨在详尽解读重磅研究，细致总结领域进展。
2024新年伊始，解放军总医院江泽飞教授作为大会主席举办了“乳腺癌北方沙龙年度进展回顾暨2024 CSCO BC 指南更新讨论会”，大会汇集了乳腺癌领域众多知名专家学者，全方位解读乳腺癌治疗进展。中国医学论坛报特将10余位专家的精彩报告细致整理，通盘展现，借此回顾过去一年乳腺癌领域的重要进展，思考仍待解决的临床困境，展望学科内的未来发展！本期，就让我们跟随江教授一起，聚焦“2023乳腺癌内科治疗热点问题”，以学为进，温故知新！
解放军总医院肿瘤医学部副主任、主任医师、教授
北京医学会乳腺疾病分会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长
CSCO乳腺癌专家委员会前任主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会候任主任委员
《转化乳腺癌研究杂志》主编
HR+乳腺癌的治疗已经全面进入了靶向联合内分泌治疗时代。目前，已经出现了很多CDK4/6抑制剂以及其他靶点药物，指南也明确推荐，无论患者处于未经内分泌治疗、他莫昔芬（TAM）失败、甾体或非甾体芳香化酶抑制剂失败以及CDK4/6抑制剂失败中的何种分层，联合治疗都是Ⅰ级推荐。
2023年，关于达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑对比安慰剂联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲III期试验DAWNA-2研究的结果发表于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志上，我们可以看到以达尔西利为基础的联合内分泌治疗方案的中位无进展生存（PFS）期达到了30.6个月，标志着这一中国首个自主研发的CDK4/6抑制剂达到了国际主流药物水平，为HR+晚期乳腺癌的一线治疗提供了新的选择。
关于应该首选哪种CDK4/6抑制剂的问题，由于各大临床研究针对的阶段不同、来自的区域不同、执行的机构不同、选取的药物和剂量也不尽相同，因此选择起来存在困哪。但就目前的数据来看，所有CDK4/6抑制剂一线治疗的研究均取得了PFS数据的获益，MONALEESA系列研究取得了总生存（OS）数据的获益。
对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的靶向药物选择上，MAINTAIN研究表明跨线使用瑞波西利（Ribociclib）能够显著改善PFS数据。而多中心真实世界研究的结果则表明，哌柏西利治疗进展后，阿贝西利对比西达本胺能够显著延长PFS期。BYLieve研究提示Alpelisib+氟维司群在既往CDK4/6抑制剂持续时间较短（≤6个月）的患者中获益更明显，这对于CDK4/6抑制剂耐药的患者更换治疗靶点具有指导意义。最新发表的CDK4/6抑制剂进展后靶向治疗联合内分泌治疗的Ⅲ期临床试验CAPIetto291研究也证明了AKT抑制剂的疗效。该研究的结果表明，Capivasertib+氟维司群的组合在全球人群和中国人群中均能带来PFS数据的获益；无论AKT通路是否存在突变，该组合的疗效都优于单药；并且Capivasertib+氟维司群在既往接受或未接受CDK4/6抑制剂治疗人群中均能够降低疾病进展风险。因此，Capivasertib也通过了美国食品药品管理局（FDA）的认证，获得了联合氟维司群治疗HR+/HER2-、伴有一种或多种生物标志物改变的局部晚期或转移性乳腺癌的适应证，并且患者需曾接受至少一种内分泌治疗后出现病情进展或在完成辅助治疗后12个月内出现复发。目前，该药物在国内也正在进行适应证申请，值得期待。
目前，对于HR+晚期乳腺癌的一线治疗应选择化疗还是内分泌治疗；如何界定内分泌治疗耐药还是敏感；内脏危象是否是内分泌治疗的禁忌证；以及CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择等问题也都是乳腺癌内分泌治疗探讨的热点。
RIGHT CHOICE研究为一线治疗选择提供了建议，该研究认为对于HR+患者应首选内分泌治疗，一线瑞波西利+内分泌治疗能够显著延长患者的PFS期。同时国内的多中心真实世界研究显示，化疗序贯内分泌治疗的维持治疗比持续化疗可获得更长的PFS期。因此，在HR+/HER2-复发转移乳腺癌的一线治疗和维持治疗问题上，目前认为：
对于未经内分泌治疗或辅助阶段应用单药内分泌治疗的患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是一线标准治疗方案，同时需要根据既往内分泌治疗情况进行分层，结合药物适应证、不良反应谱以及患者个体情况进行合理选择。
辅助阶段应用内分泌联合CDK4/6抑制剂强化治疗的患者，如果CDK4/6抑制剂结束12个月以上出现复发转移，治疗首选内分泌联合CDK4/6抑制剂；对于CDK4/6抑制剂治疗期间或结束12个月以内复发转移的患者，提示对内分泌和CDK4/6抑制剂敏感性较差，可以首选化疗。
对于复发转移一线接受化疗的HR+MBC患者，客观缓解或疾病稳定后可以序贯内分泌维持治疗。
总之，内分泌治疗和化疗并非对立的关系，在肿瘤负荷不严重的情况下，适时地将化疗更换为内分泌治疗，患者的获益可能更大。
对于未经内分泌治疗和内分泌敏感的人群，内分泌联合CDK4/6抑制剂是首选治疗方案。
内分泌敏感，复发转移阶段内分泌治疗曾经获益，临床可视为激素依赖性疾病，这类患者疾病进展后可再应用内分泌治疗。
原发内分泌耐药的患者，应考虑首选化疗，内分泌联合CDK4/6抑制剂也是可选方案；连续两轮内分泌治疗失败的患者，应考虑化疗或新型抗体药物偶联物（ADC）。
对于未经内分泌治疗或未曾经历内分泌治疗失败的内脏危象患者，内分泌联合CDK4/6抑制剂由于化疗，需要结合患者身体状态和器官功能，给予合适的CDK4/6抑制剂起始剂量，并根据肿瘤反应、患者耐受性调整剂量。
既往内分泌治疗失败的患者，可考虑的方案包括内分泌联合CDK4/6抑制剂或化疗，具体可根据既往内分泌和化疗的敏感性、身体状态进行选择；未曾接受过化疗或既往化疗获益者，首选化疗。
首次复发转移伴内脏危象的年轻患者，对起效速度、肿瘤退缩程度和远期疗效往往有着更高的预期，可以首选化疗，化疗后客观缓解或疾病稳定时，可以换为内分泌维持治疗。
复发转移经历标准治疗失败，多线内分泌治疗及化疗疾病进展的内脏危象患者，应给予姑息对症治疗。
CDK4/6抑制剂治疗进展后的研究数据有很多，多中心的真实世界研究提示传统化疗和以内分泌治疗为基础的方案，两者中位PFS数据间的差异并无统计学意义。而Destiny-Breast 04研究则表明CDK4/6抑制剂进展后，T-DXd组的PFS期均显著优于医生选择方案组。基于这些研究证据，目前认为：
CDK4/6抑制剂失败后，既往内分泌治疗敏感、CDK4/6抑制剂治疗获益的患者，可以更换为内分泌联合另一种CDK4/6抑制剂。
CDK4/6抑制剂失败后可以选择化疗、内分泌联合另一种作用机制的靶向药物、新型ADC，具体选择可以结合既往内分泌治疗及化疗的敏感性综合考虑；CDK4/6抑制剂未曾获益，既往化疗获益或复发转移未曾应用化疗的患者，可以首选化疗。
HER2低表达的患者，CDK4/6抑制剂失败后，可以选择T-DXd。
HER2+乳腺癌的治疗也是被广泛讨论的热点，经历多年的研究历程后，我们已经摆脱了无药可用的境地，甚至进入了可选择药物太多的“幸福烦恼”中。
基于PHILA研究所带给我们的思考与启示，目前认为HER2+晚期乳腺癌吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（TH+P）双靶治疗方案对于单靶治疗存在疗效优势，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》也对TH+P的临床应用做了2A级推荐。PICTURE研究是针对吡咯替尼治疗曲妥珠单抗原发耐药晚期乳腺癌的真实世界研究，该研究的结果提示我们应该结合患者的既往治疗来评估患者的获益情况。
ADC药物热度很高，Destiny-Breast 03研究证明了曲妥珠单抗甚至帕妥珠单抗失败后，TDXd能够改善患者的PFS数据，且对比T-DM1存在优势，基于这样的结果，2023CSCO BC指南也给出了在曲妥珠单抗失败后对于T-DXd的Ⅱ级推荐，可谓开启了HER2+晚期乳腺癌二线治疗的新纪元。特别是当酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后，指南对T-DXd、曲帕双靶（HP）+化疗方案以及T-DM1也分别给出了2A级推荐。而针对TKI失败后，HER2+晚期乳腺癌哪种治疗的效果更好的问题，我们也开展了T-DXd与T-DM1对比的真实世界研究，研究结果证实，T-DXd较T-DM1存在优势，疾病进展风险降低了57%。想要最终确定更好的治疗选择，还需要未来有更多研究来比较二者的差异，值得期待。
目前在TNBC的治疗上，化疗仍占主导地位，在化疗的基础上可以继续联合化疗，或是联合靶向、免疫、抗血管生成药物等治疗手段。
TROP2是乳腺癌治疗的新靶点。ASCENT研究表明，在TNBC的后线治疗中，抗TROP2靶点药物戈沙妥珠单抗的中位PFS期可以达到5.6个月，优于传统化疗。关于以TROP2为靶点的ADC药物Dato-DXd的临床研究正在进行中，国内单臂临床研究的数据即将公布，值得期待。
在TNBC免疫治疗方面，TORCHLIGHT研究自公布后引起了广泛关注，在PD-L1+人群中，可以看到PFS数据有明显获益，同时OS数据上，PD-L1+人群和ITT人群均展现了获益趋势。近年来，在TORCHLIGHT研究、KEYNOT-355研究、IMpassion130研究和IMpassion131研究这几项针对晚期三阴性乳腺癌免疫治疗的临床研究中，我们既看到了成功也看到了失败，但整体上，免疫治疗在三阴性乳腺癌的治疗上还是充满了潜力，期待后续包括Future系列研究在内的临床试验能够带来更好的成果。
不同临床研究中的PD-L1表达截断值（Cutoff）差异问题值得讨论，KEYNOTE-355研究中获益的是PD-L1 CPS≥10的人群；而在TORCHLIGHT研究中PD-L1 CPS≥1即视为阳性；最新公布的关于Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗三阴性乳腺癌的BEGONIA研究则对不同PD-L1表达人群进行了分层，均取得了不错的结果。这提示我们，当可选择的药物和可联合的方案越来越多是，虽然对于PD-L1表达依旧需要重视，但或许对于Cutoff的界定不再需要过于清晰。值得庆幸的是，目前大量ADC药物正在研发中，而且特点各不相同，期待这些ADC药物能够早日获批并应用于临床，同时ADC药物联合免疫治疗的效果也值得进一步关注。
此外，ADC药物在临床上仍有很多需要解决的问题，以及未来一些值得探索的方向也值得讨论。
2023年能够改变晚期乳腺癌临床实践的研究可以总结为几个方面：首先是HR+乳腺癌治疗方面，CDK4/6抑制剂已经从二线治疗走向了一线治疗，进展后的治疗和新靶点的探索是研究的重点；其次是TNBC方面，化疗依然是一线治疗的基础，ADC和免疫治疗的进展让我们看到了更多的希望；再次是HER2+乳腺癌方面，在曲帕双靶的基础上，我们也需要借助TKI和ADC来进一步改善疗效；对于HER2+低表达乳腺癌，我们非常需要积累更多的临床试验结果，来解决这种特定乳腺癌亚群的临床问题。
审阅丨解放军总医院 江泽飞
编辑丨中国医学论坛报 胡岳
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